撰文|周鵬中國(guó)科學(xué)院武漢病毒研究所研究員
中國(guó)人講究“?！薄ｒ鹩捎谧陨韼в幸粋€(gè)“?！弊郑徽J(rèn)為是一個(gè)吉祥的動(dòng)物，也被我們祖先所喜聞樂(lè)見(jiàn)。然而在大多數(shù)老百姓的眼中，蝙蝠似乎又與“黑暗”“吸血”等聯(lián)系在一起，是一個(gè)可怕的動(dòng)物。那么，天使與魔鬼，哪一個(gè)才是它？
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天使與魔鬼
對(duì)于受其侵?jǐn)_的其他物種而言，它當(dāng)然是不祥的。2016年10月底，廣東清遠(yuǎn)一種豬場(chǎng)暴發(fā)仔豬致死性疾病，5日齡以下的仔豬死亡率高達(dá)90%。其他三個(gè)豬場(chǎng)隨后也出現(xiàn)了疫情。截至2017年5月，共造成24693頭仔豬死亡。根據(jù)臨床癥狀，我們對(duì)病豬樣本進(jìn)行了已知豬腹瀉相關(guān)病毒的檢測(cè)，然而在疾病暴發(fā)高峰期，所有病毒檢測(cè)結(jié)果均為陰性，表明該疾病是一種新發(fā)疾病，對(duì)其命名為豬急性腹瀉綜合征冠狀病毒（SADS）。我們隨后進(jìn)行了核酸測(cè)序，暗示該病毒可能來(lái)源于蝙蝠。研究團(tuán)隊(duì)隨即對(duì)2013-2016年期間在廣東采集的591份蝙蝠樣品進(jìn)行了檢測(cè)，共有58份結(jié)果為陽(yáng)性。其中一株在發(fā)生疫情豬場(chǎng)附近的蝙蝠洞穴中發(fā)現(xiàn)的冠狀病毒與SADS疫情病毒的全基因組序列一致性高達(dá)98.48%。結(jié)果進(jìn)一步表明引起這次仔豬腹瀉疫情的SADS冠狀病毒來(lái)源于蝙蝠跨種傳播。不過(guò)值得慶幸的是，根據(jù)對(duì)和病豬有密切接觸的豬場(chǎng)工作人員的血清學(xué)調(diào)查結(jié)果，尚無(wú)證據(jù)顯示SADS冠狀病毒可進(jìn)一步跨種感染人。
在十幾年前我們也曾做過(guò)類似的調(diào)查，而那次證實(shí)引起2003年非典疫情的元兇，即SARS冠狀病毒也源于蝙蝠。蝙蝠可能通過(guò)中間的宿主（如果子貍）然后傳給人類。
中國(guó)SARS疫情（即非典）暴發(fā)后，我們自2004年起在蝙蝠中尋找SARS的自然宿主。2005年，團(tuán)隊(duì)發(fā)現(xiàn)一株與SARS基因組同源性達(dá)到92%但不能感染人細(xì)胞的SARS樣冠狀病毒，暗示蝙蝠是SARS的源頭。該研究引起了國(guó)際廣泛關(guān)注，同時(shí)也開(kāi)啟了一個(gè)蝙蝠病原調(diào)查的領(lǐng)域。在2013年，團(tuán)隊(duì)在蝙蝠中進(jìn)一步分離了一個(gè)與SARS基因組更近（97%）并且可以直接感染人細(xì)胞的SARS樣冠狀病毒，確證了蝙蝠乃是SARS的源頭宿主。在2017年的研究中，團(tuán)隊(duì)在云南的一個(gè)山洞中發(fā)現(xiàn)了構(gòu)成SARS病毒所有的基序，為蝙蝠乃是SARS源頭這一命題畫上了一個(gè)完美的句號(hào)。
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事實(shí)上，除了上述的病毒外，蝙蝠還被認(rèn)為是多種其他烈性新發(fā)傳染病病毒的自然宿主。其中大家熟知的如埃博拉病毒、還包括在東南亞和澳大利亞造成對(duì)人致死性疫情的尼帕病毒和亨德拉病毒、在非洲肆虐的馬爾堡病毒等等。在這些疫情中，埃博拉肆虐西非，造成數(shù)千人喪生；尼帕病毒在馬來(lái)西亞造成上百萬(wàn)頭豬和一百多人死亡；而亨德拉病毒一直是澳洲養(yǎng)馬業(yè)的心腹大患，同時(shí)也會(huì)造成人死亡。當(dāng)然，蝙蝠還攜帶更多的致病性未知的病毒，基本涵蓋了大部分已知的病毒種類。目前科學(xué)界的共識(shí)是，相對(duì)于其他自然疫源動(dòng)物，蝙蝠攜帶更多的病毒，從而給人類造成更大的威脅。
從與病毒的關(guān)系來(lái)看，蝙蝠真的特殊嗎？
首先，蝙蝠是唯一具有真正飛行能力的哺乳動(dòng)物，僅從這一點(diǎn)來(lái)說(shuō)，它與其他哺乳動(dòng)物是很不同的。飛行是一個(gè)需要消耗大量能量，產(chǎn)生許多代謝產(chǎn)物，并且導(dǎo)致體溫升高的過(guò)程。這些特征有可能會(huì)導(dǎo)致蝙蝠的基因發(fā)生不同尋常的變化（后面會(huì)講到）。另外，它還擁有著僅次于嚙齒類的全球第二大種群，活動(dòng)范圍遍布全球而與人類接觸密切。大家在夏天的傍晚經(jīng)常能看到它們的身影。還有一個(gè)特征，它們普遍擁有著非比尋常的壽命。這些平均只有幾十克重的動(dòng)物，壽命可以長(zhǎng)達(dá)40年，違背了目前其他動(dòng)物的體型與壽命成正比的觀點(diǎn)。舉個(gè)例子，小動(dòng)物普遍壽命短（如小鼠只有3年左右），而大動(dòng)物如大象就可以達(dá)到80歲左右。
具體到蝙蝠與病毒的關(guān)系，如我們剛才介紹的，它們可以在自然狀態(tài)下長(zhǎng)期攜帶烈性病毒。而攜帶這些病毒的蝙蝠并沒(méi)有表現(xiàn)出人一樣的病癥，這是非常特殊的。
為了進(jìn)一步證實(shí)，科學(xué)家們還做了人工感染實(shí)驗(yàn)。在澳大利亞，科學(xué)家用亨德拉病毒（前述）感染蝙蝠，實(shí)驗(yàn)中對(duì)每個(gè)蝙蝠注射的病毒劑量可以輕易殺死一匹馬。然而在感染成功的前提下，蝙蝠并沒(méi)有表現(xiàn)出如發(fā)熱、體重降低等臨床癥狀，反而可以在感染后一周內(nèi)從體內(nèi)清除病毒。在美國(guó)，科學(xué)家用了中東呼吸綜合熱病毒來(lái)進(jìn)行病毒感染實(shí)驗(yàn)。同樣的，蝙蝠也沒(méi)有表現(xiàn)出臨床癥狀，也可以在感染后1-2周內(nèi)清除病毒。另外，類似的感染實(shí)驗(yàn)還用到了馬爾堡病毒（前述），結(jié)論也是一樣的。同比而言，實(shí)驗(yàn)中用到的其他哺乳動(dòng)物，如小鼠、雪貂、馬等均在感染幾天后死亡。蝙蝠似乎真的是特殊的那一個(gè)！
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蝙蝠有何特殊之處？
那么下一個(gè)問(wèn)題就是：蝙蝠有何特殊之處呢？要回答這個(gè)問(wèn)題，我們首先需要從它的遺傳物質(zhì)即基因組分析說(shuō)起。我們都知道最終決定一切還是它們的基因。
回到剛才介紹的那個(gè)議題：蝙蝠是唯一會(huì)飛的哺乳動(dòng)物。飛行需要耗費(fèi)大量的能量也會(huì)產(chǎn)生許多代謝產(chǎn)物，如氧化物ROS。這些ROS等會(huì)導(dǎo)致DNA損傷造成我們的基因受損，這也是造成衰老和癌癥的重要原因。大家天天掛在嘴邊的抗氧化、抗衰老，其實(shí)就是對(duì)抗代謝產(chǎn)生的氧化物。蝙蝠每天都要產(chǎn)生大量的ROS等代謝物，豈不是更容易衰老、更短命嗎？然而現(xiàn)實(shí)是它們很長(zhǎng)壽，這其中有何特殊的機(jī)制？
在2013年我們測(cè)序了蝙蝠的基因組。我們首先分析了與DNA損傷修復(fù)相關(guān)的基因，這些基因負(fù)責(zé)修復(fù)被ROS等損傷的DNA。結(jié)果顯示相比與人和其他哺乳動(dòng)物，許多基因在蝙蝠中進(jìn)化加速了，從而顯示出不同的特征。也就是說(shuō)蝙蝠可能比其他哺乳動(dòng)物更好的修復(fù)DNA損傷，從而不用擔(dān)心飛行導(dǎo)致的大量有害代謝物。更進(jìn)一步，我們發(fā)現(xiàn)許多DNA修復(fù)基因同時(shí)也參與了宿主天然免疫通路，導(dǎo)致其可能具有獨(dú)特的抗病毒機(jī)制?？偠灾?，飛行的能力給予蝙蝠更多其他的東西，比如更好的DNA修復(fù)能力（與長(zhǎng)壽和不得癌癥有關(guān)），以及獨(dú)特的抗病毒能力。當(dāng)然這僅是基因上的分析，具體的功能研究還在進(jìn)行中。
從這些方面的研究上說(shuō)，蝙蝠不僅不是邪惡的，反倒提供了一個(gè)絕佳的研究長(zhǎng)壽、癌癥和抗病毒的平臺(tái)。如果我們搞清楚了這些問(wèn)題，我們就可能如蝙蝠那樣成為“超級(jí)哺乳動(dòng)物”，而這正是科學(xué)家們努力的方向。
蝙蝠抗病毒機(jī)制研究進(jìn)展
那么，目前蝙蝠抗病毒機(jī)制的研究有何進(jìn)展呢？干擾素是哺乳動(dòng)物抗病毒防御的第一道防線，其中I型和III型干擾素對(duì)于先天免疫至關(guān)重要。我們主要的進(jìn)展都集中在干擾素研究中。其中對(duì)于抗病毒最為重要的是IFNα和IFNβ，在沒(méi)有病毒感染的狀態(tài)下它們的表達(dá)量無(wú)法被檢測(cè)到，即防御處于關(guān)閉狀態(tài)。然而在蝙蝠中IFNα卻在正常組織中表現(xiàn)出獨(dú)特的低本底表達(dá)水平，而且這種狀態(tài)不能被一系列蝙蝠病毒感染所抑制，從而讓蝙蝠總是保持一種抗病毒狀態(tài)，即“全天候防御”。
然而，這種“全天候防御”不一定是好事。許多自體免疫性疾病就是由于人體內(nèi)在正常狀態(tài)下大量表達(dá)了這些基因，如此一來(lái)身體也會(huì)出現(xiàn)大問(wèn)題。然而蝙蝠卻不會(huì)有嚴(yán)重的后果，這也暗示這些基因的產(chǎn)生通路可能是不同于其他哺乳動(dòng)物的。
另外，如果一個(gè)自然宿主可以與病毒共存的話，其宿主應(yīng)答必然會(huì)與病毒復(fù)制達(dá)成某種平衡。我們?nèi)梭w在病毒感染后會(huì)產(chǎn)生大量的干擾素和炎癥反應(yīng)（細(xì)胞因子反應(yīng)），具體表現(xiàn)為發(fā)熱、紅腫等，這些是由一些相關(guān)基因所調(diào)控的、也是抗病毒所必需的。然而在一些病毒感染的時(shí)候，如SARS和H5N1流感病毒會(huì)導(dǎo)致人體過(guò)量的細(xì)胞因子反應(yīng)。過(guò)量的炎癥直接就導(dǎo)致我們體內(nèi)的免疫反應(yīng)過(guò)激，最終導(dǎo)致器官如肺部過(guò)度損傷和衰竭，病人由此死亡。在蝙蝠與病毒的關(guān)系中，我們觀察到病毒引起了極微（或沒(méi)有）的病癥，那么極可能宿主應(yīng)答也會(huì)相應(yīng)削弱?；谶@個(gè)假想，我們的確發(fā)現(xiàn)了這方面的證據(jù)：
第一個(gè)證據(jù)來(lái)自于干擾素方面。我們2018年最新的成果顯示蝙蝠的STING基因，一個(gè)DNA誘導(dǎo)的干擾素產(chǎn)生通路中極為關(guān)鍵的中間分子，其358位點(diǎn)發(fā)生了突變從而導(dǎo)致其誘導(dǎo)干擾素產(chǎn)生的功能極大地削弱。這個(gè)S358位點(diǎn)在其他哺乳動(dòng)物中都是保守的，可是在所有調(diào)查的蝙蝠物種中都突變了。對(duì)蝙蝠STING進(jìn)行恢復(fù)突變后其誘導(dǎo)干擾素和抗病毒的功能可以恢復(fù)到和人相比的水平。結(jié)合前述的“全天候防御”，STING的這種變化有力的支持了我們關(guān)于蝙蝠防御保持一種“全天候但有限應(yīng)答”的論點(diǎn)。
第二個(gè)證據(jù)來(lái)自于炎癥相關(guān)基因的削弱。如上所述，過(guò)量的炎癥反應(yīng)無(wú)疑對(duì)機(jī)體是有害的。而蝙蝠由于其飛行能力和攜帶大量病毒，具有大量的炎癥反應(yīng)刺激物，正常狀態(tài)下理應(yīng)產(chǎn)生大量的炎癥反應(yīng)。然而令人稱奇的是，蝙蝠對(duì)此的應(yīng)對(duì)是丟失相關(guān)基因、削弱炎癥的產(chǎn)生。目前的證據(jù)證明數(shù)個(gè)在人體中關(guān)鍵的炎癥基因在蝙蝠中丟失了！也就是說(shuō)如果面臨SARS感染，蝙蝠是不會(huì)有肺部損傷乃至死亡發(fā)生的，而實(shí)驗(yàn)中也證實(shí)了這一點(diǎn)。
當(dāng)然，目前的證據(jù)還偏少，我們依然無(wú)法從整體的角度了解為何蝙蝠可以長(zhǎng)期攜帶病毒而自身不發(fā)病。也有另外的觀點(diǎn)認(rèn)為蝙蝠的飛行導(dǎo)致了較高的體溫，讓它們?cè)谡顟B(tài)下就可以達(dá)到我們發(fā)燒的效果（注：發(fā)燒是我們機(jī)體對(duì)抗病原感染的一個(gè)重要途徑）。不過(guò)目前這個(gè)觀點(diǎn)的研究并沒(méi)有太多的科學(xué)支持，而且單純升高體溫也不足以對(duì)抗病毒。
迄今為止，我們對(duì)蝙蝠依然知之甚少。上個(gè)世紀(jì)我們從蝙蝠那里學(xué)會(huì)了制造雷達(dá)，賦予人類一雙遠(yuǎn)距離觀察的眼睛。而現(xiàn)在我們正試圖從蝙蝠身上學(xué)對(duì)更多的東西，以揭開(kāi)生命的奧秘：
1，蝙蝠為我們提供了一個(gè)研究如何防控如埃博拉病毒等多種烈性病毒的模型：在與傳染病的戰(zhàn)斗中，人類總是被動(dòng)的應(yīng)對(duì)每個(gè)疾病。而我們現(xiàn)在從研究一個(gè)“超級(jí)哺乳動(dòng)物”蝙蝠長(zhǎng)期攜帶病毒而不發(fā)病的機(jī)制著手，試圖找到對(duì)抗病毒的普遍規(guī)律，為人類的傳染病防控提供新的思路。
2，蝙蝠的長(zhǎng)壽和不同尋常的DNA修復(fù)機(jī)制為我們對(duì)抗衰老、癌癥等提供了一個(gè)良好的平臺(tái)。通過(guò)研究蝙蝠，我們可能找到延緩人類衰老的機(jī)制，也可能發(fā)現(xiàn)對(duì)抗癌癥的普遍規(guī)律。
3，另外，鑒于蝙蝠攜帶多種病毒，而我們不知道下一次暴發(fā)在何時(shí)、何地、是何種病毒，那么早期預(yù)警對(duì)于防控而言就格外重要，我們也會(huì)實(shí)時(shí)進(jìn)行檢測(cè)，防止突然的暴發(fā)給社會(huì)造成的危害。
最后來(lái)個(gè)總結(jié)，蝙蝠當(dāng)然不是惡魔，傳播病毒也是因?yàn)槲覀冴J入了它們的領(lǐng)地。而從生態(tài)平衡上說(shuō)，蝙蝠是重要的一環(huán)，負(fù)責(zé)消滅昆蟲(chóng)或傳播花粉。保持一份對(duì)于大自然的尊重，會(huì)讓我們學(xué)到更多生命的奧秘。希望最后有一天，我們最終揭開(kāi)了它們身上隱藏的奧秘，batman如天使般來(lái)拯救我們?nèi)祟悾?/p>
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