7月13日消息，據(jù)國外媒體報道，一直以來科學(xué)家一直都希望找到與某種疾病最具關(guān)聯(lián)性的特定基因位點(diǎn)。然而，長期以來的研究似乎表明，包括疾病在內(nèi)的各種身體特征、性狀似乎是大量基因位點(diǎn)共同作用的結(jié)果。
▲圖示：像眼睛顏色這種復(fù)雜性狀是許多基因共同作用的產(chǎn)物。究竟有多少基因可能是一個懸而未決的問題——但答案可能是所有的。
大多數(shù)遺傳學(xué)試圖回答的問題是基因如何與我們看到的身體表象聯(lián)系在一起。一個人是紅頭發(fā)，另一個是一頭金發(fā);一個人在30歲時因亨廷頓氏舞蹈癥而去世，另一個人在慶祝自己的102歲生日。了解人體表象背后的遺傳代碼特征是什么，可以為未來風(fēng)險提供更好的治療和信息，并闡明生物學(xué)和進(jìn)化如何發(fā)揮作用。對于某些特征來說，與某些基因的聯(lián)系是明確的：例如，鐮狀細(xì)胞貧血背后的單個基因突變，以及是囊性纖維化背后的單個基因突變。
但不幸的是，對于那些喜歡簡單事物的人來說，這些都是小概率的例外。從你的身高到你對精神分裂癥的易感性，許多特征的根源，都更加糾結(jié)。事實(shí)上它們背后的基因可能要復(fù)雜得多，幾乎整個基因組都可能以某種方式參與其中，這一想法在去年提出的一項(xiàng)理論中得到了形式化的闡述。
從大約15年前開始，遺傳學(xué)家開始從數(shù)千名具有共同特征的人那里收集DNA，尋找每個特征在基因組中共性原因的蛛絲馬跡，這種分析被稱為全基因組關(guān)聯(lián)研究（GWAS）。他們首先發(fā)現(xiàn)，你需要大量的人才能獲得具有統(tǒng)計學(xué)意義的結(jié)果——例如，最近的GWAS在尋找遺傳和失眠之間的相關(guān)性，其統(tǒng)計的規(guī)模超過一百萬人。其次，在一項(xiàng)又一項(xiàng)的研究中，即使是確定無疑的基因聯(lián)系也會產(chǎn)生令人驚訝的小影響。研究的結(jié)論是所謂的多基因假設(shè)，每個身體特征會涉及到基因組中的多個位點(diǎn)或位置，其中每一個只貢獻(xiàn)了很小一部分。（單個大基因可以包含多個位點(diǎn)，每個位點(diǎn)代表DNA中的不同部分，而這些位置的突變能夠產(chǎn)生可檢測的差異。）
所謂“多個”位點(diǎn)的描述可能意味著根本無法精確定義基因與特征之間的聯(lián)系。1999年的關(guān)于基因定位的一項(xiàng)早期研究表明，“大量的位點(diǎn)（可能超過15個）可能會導(dǎo)致自閉癥風(fēng)險，”現(xiàn)任斯坦福大學(xué)遺傳學(xué)家的喬納森·普里查德（Jonathan Pritchard）回憶道?！澳翘嗔耍 彼浀媚瞧撐某霭鏁r他這樣想。
然而多年來，科學(xué)家們發(fā)現(xiàn)，曾經(jīng)指出要考慮“大量”的東西更多了。去年六月份，普里查德和他的斯坦福大學(xué)同事埃文·博伊爾(Evan Boyle)和楊莉(Yang Li)(現(xiàn)就職于芝加哥大學(xué))在《細(xì)胞》(Cell)雜志上發(fā)表了一篇關(guān)于這一問題的論文，立即引發(fā)了爭議，當(dāng)然很多人也持謹(jǐn)慎贊同的態(tài)度。作者在論文中描述了他們所謂的復(fù)雜性狀“全基因”模型。根據(jù)對三種疾病的GWAS分析，他們得出結(jié)論，在與一種疾病相關(guān)的細(xì)胞類型中，似乎不是15，也不是100，而是基本上所有基因都對該病癥有影響。作者提出，對于某些特征，所謂“多重”位點(diǎn)可能意味著其背后的位點(diǎn)超過100,000個。
這在學(xué)術(shù)界引起了強(qiáng)烈反響。荷蘭Radboud大學(xué)研究注意力缺陷多動障礙（ADHD）的遺傳學(xué)家芭芭拉·弗蘭克（Barbara Franke）說：“這引起了很多討論……所有地方都在討論全基因論文?！薄毒癫W(xué)和腦科學(xué)雜志》專門就學(xué)術(shù)界對該論文的反應(yīng)做了一個專題，其中有些人對這個結(jié)論表示反對，而有些人說這畢竟只是對早期想法的擴(kuò)展。然而在一年后，該研究被引用超過200次，相關(guān)論文的主題范圍涵蓋了從GWAS數(shù)據(jù)到個體受體等多個方面。這似乎已經(jīng)囊括了基因組學(xué)領(lǐng)域中許多人頭腦中的所有想法。
無窮大的小效果
這個想法的起源在于一個非常簡單的觀察：在GWAS研究結(jié)果中，當(dāng)你注意觀察那些標(biāo)記為對個體特征具有重要意義的基因組時，你會發(fā)現(xiàn)它們的分布非常均勻。普里查德和他的同事一直在研究影響人類身高的位點(diǎn)?！拔覀円庾R到，身高的信號幾乎來自整個基因組，”他說。如果基因組是一長串裝飾性的燈光，并且每個與高度相關(guān)的DNA片段都會被點(diǎn)亮，那么沿著這條線就會有超過100,000束光一直亮著。這一結(jié)果與一般的預(yù)期形成了鮮明的對比，即GWAS的發(fā)現(xiàn)將集中在對一個性狀最重要的基因上。
然后，在觀察GWAS對精神分裂癥，類風(fēng)濕性關(guān)節(jié)炎和克羅恩病的分析時，研究人員發(fā)現(xiàn)了一些意想不到的東西。在我們目前的理解中，疾病通常是由于關(guān)鍵生物途徑的功能障礙而引起的。根據(jù)疾病的不同，這可能會導(dǎo)致免疫細(xì)胞過度活化，或者激素的產(chǎn)生不足。你可能會期望GWAS認(rèn)定的遺傳基因位點(diǎn)處于該關(guān)鍵途徑的基因中。而且你會期望這些基因可能存在于和該疾病相關(guān)的細(xì)胞類型中：例如自身免疫疾病的免疫細(xì)胞，精神疾病的腦細(xì)胞或糖尿病的胰腺細(xì)胞。
但是，當(dāng)研究人員研究疾病特異性細(xì)胞類型時，大量被GWAS標(biāo)記的區(qū)域并不存在于這些細(xì)胞所獨(dú)有的基因中。它們幾乎存在于體內(nèi)每個細(xì)胞中的基因中——這些基因都是細(xì)胞所需要的基礎(chǔ)。普里查德和他的同事們認(rèn)為，這表明了一個事實(shí)，這個事實(shí)可能并不總是從字面上理解：細(xì)胞中的一切都是相互聯(lián)系的。如果基本過程中的增量中斷可能會大大擾亂一種特性，那么幾乎每個細(xì)胞中表達(dá)的基因，無論與感興趣的代謝過程如何看似無關(guān)，都很重要。
從最廣泛的描述來看，這個想法自1918年以來一直存在，當(dāng)時群體遺傳學(xué)的創(chuàng)始人之一R·A·費(fèi)希爾(R. A. Fisher)提出，復(fù)雜的性狀可以由無數(shù)個基因產(chǎn)生，每個基因都具有無限小的影響。但他的統(tǒng)計模型并未涉及任何實(shí)際的特定生物條件。我們現(xiàn)在似乎正處于能夠提供這些細(xì)節(jié)的時代。
紐約大學(xué)神經(jīng)科學(xué)與生理學(xué)教授兼人類遺傳學(xué)和基因組學(xué)中心主任Aravinda Chakravarti表示，“這是在正確時間發(fā)表的正確論文”。他是這篇論文的預(yù)發(fā)表評審員。他說，他和其他人已經(jīng)注意到很多關(guān)于遺傳影響分布廣泛的例子，但是他們并沒有把其整合成一個連貫的論點(diǎn)。他不同意批評者的觀點(diǎn)，批評人士說這篇論文只是陳述了顯而易見的事實(shí)?！霸撐募吻辶嗽S多觀點(diǎn)。我是否思考過這一點(diǎn)并不重要——因?yàn)槲也]有認(rèn)真思考過這一點(diǎn)。而且我從來沒有聽過任何人如此認(rèn)真地思考過這個問題，這篇論文是如此清晰，以至于形成了一些新的假設(shè)?！?/p>
在該論文中，普里查德及其同事提出，當(dāng)遺傳學(xué)家尋找導(dǎo)致疾病或特征的原因時，將細(xì)胞中的基因視為網(wǎng)絡(luò)可能會更有成效。在疾病過程的核心可能存在一些非常高度相關(guān)的基因，他們將其稱之為核心基因。同時，外圍基因在總體上提高了影響力。論文作者提出，對核心基因的理解將提供對疾病機(jī)制的最佳見解。另一方面，將外圍基因的作用聯(lián)系起來有助于拓寬人們對為什么有些人會患上某種疾病而有些人不會的理解。
真的存在核心基因嗎？
自從《細(xì)胞》雜志在一年前發(fā)表該論文以來，科學(xué)家們圍繞這種區(qū)分是否有用進(jìn)行了討論。哥倫比亞大學(xué)遺傳學(xué)家大衛(wèi)·戈?duì)柎奶梗―avid Goldstein）對于疾病過程是否必須通過核心基因表示并不確定。但他也表示，GWAS的研究成果表明，并非所有基因位點(diǎn)都是特定疾病的核心，這一想法非常重要。他說，在GWAS研究的早期，只要檢測到基因位點(diǎn)和疾病之間的聯(lián)系時，即使這種聯(lián)系很微弱，人們也會把它視作新治療方案的研究對。
“這些論點(diǎn)都很好，而且事實(shí)存在，除非有些東西像喬納森所描述的那樣，”他繼續(xù)說道?！熬臀覀儗WAS的解釋來說，這是一個非常重要的大事，”因?yàn)槿踹B接的基因位點(diǎn)對于疾病病理學(xué)而言可能沒有人們想象的那么有用。
然而，昆士蘭大學(xué)的定量遺傳學(xué)家內(nèi)奧米·雷（Naomi Wray）指出，這主要取決于疾病的不同。她認(rèn)為，當(dāng)科學(xué)家們首次開始進(jìn)行GWAS分析時，他們應(yīng)該會看到許多微弱的關(guān)聯(lián)。她說，一些疾病主要是由少數(shù)可識別的基因引起的，甚至只有一個——然而其他的基因仍然可能在一種疾病和另一種疾病表征之間來回轉(zhuǎn)換。雷以亨廷頓氏舞蹈癥為例，這是一種進(jìn)行性的神經(jīng)疾病，主要由一個基因的特定缺陷引起。它的發(fā)生年齡取決于一個人體內(nèi)某個特定DNA序列在該基因中的重復(fù)次數(shù)。但即使對于次數(shù)相同的患者而言，癥狀首次出現(xiàn)的年齡也不同，殘疾發(fā)展的嚴(yán)重程度也不同。該領(lǐng)域的科學(xué)家正在研究與亨廷頓氏舞蹈癥有關(guān)的其他基因，以了解它們是如何導(dǎo)致這些差異的。
“根據(jù)定義，這些（基因位點(diǎn)）是外圍基因。但它們實(shí)際上也可能是身體如何應(yīng)對核心基因的反應(yīng)。”雷說。
然而對于大多數(shù)復(fù)雜的病癥和疾病來說，雷認(rèn)為所謂核心基因和外圍基因共同作用的觀點(diǎn)是在轉(zhuǎn)移注意力。因?yàn)檫@些影響可能真正源于無數(shù)基因位點(diǎn)——以及環(huán)境——共同作用的結(jié)果。在本周發(fā)表在《細(xì)胞》(Cell)雜志上的一篇新論文中，雷和她的同事認(rèn)為，核心基因的想法是一種毫無根據(jù)的假設(shè)，研究人員應(yīng)該讓關(guān)于特定特征或條件的實(shí)驗(yàn)數(shù)據(jù)引導(dǎo)他們的思考。
這樣看來，探究疾病根源的詳細(xì)遺傳學(xué)將繼續(xù)需要對大量人群進(jìn)行研究。不幸的是，在過去的一年里，普里查德被告知一些申請資助做GWAS的團(tuán)體已經(jīng)被評審專家引用《綜合遺傳學(xué)》的文章拒絕了。他認(rèn)為這反映了一種誤解：全基因組“解釋了為什么GWAS很難，”他說，“這并不意味著我們不應(yīng)該做GWAS?！?/p>
弗蘭克認(rèn)為這篇論文是對早期觀點(diǎn)的一種挑釁性的延伸，盡管如此他表示它這篇論文在過去的一年里重塑了她的思想。她說，“這讓我重新思考我對信號轉(zhuǎn)導(dǎo)的了解——關(guān)于信息如何在細(xì)胞中傳遞——以及功能是如何實(shí)現(xiàn)的。”她說。你越深入研究一個細(xì)胞的運(yùn)作方式，你就會越深入了解到一種常見的蛋白質(zhì)可能會產(chǎn)生截然不同的影響，這往往取決于它是什么類型的細(xì)胞：它可能帶有不同的信息，或阻止不同的過程，以至于可能看起來非常不連貫的特征開始發(fā)生變化。
“這給了我們很多值得思考的東西，”她談到這篇論文時說，“我認(rèn)為這就是論文要達(dá)到的目標(biāo)?！?/p>
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