2018諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)官方解讀:免疫療法新原理

2018/10/1 19:12:55 來(lái)源:新浪科技 作者:- 責(zé)編:阿迷

據(jù)國(guó)外媒體報(bào)道,諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)剛剛揭曉!2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)授予兩位免疫學(xué)家:美國(guó)的詹姆斯·艾利森(James P. Allison)與日本的本庶佑(Tasuku Honjo),以表彰他們“發(fā)現(xiàn)負(fù)性免疫調(diào)節(jié)治療癌癥的療法方面的貢獻(xiàn)”。

癌癥每年殺死的人多達(dá)成百上千萬(wàn),是人類(lèi)最大的健康挑戰(zhàn)之一。今年的諾貝爾獎(jiǎng)得主們通過(guò)激活人體自身免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤細(xì)胞的能力,發(fā)明了一種全新的癌癥治療原理。

▲美國(guó)的詹姆斯·艾利森與日本的本庶佑

概述

每年,癌癥在全球范圍內(nèi)殺死數(shù)百萬(wàn)人,這是人類(lèi)所面臨的最大健康風(fēng)險(xiǎn)之一。通過(guò)激發(fā)我們身體自身免疫系統(tǒng)的潛力,使其對(duì)癌細(xì)胞發(fā)起攻擊的方式,今年的諾貝爾獎(jiǎng)獲獎(jiǎng)人開(kāi)創(chuàng)了全新的癌癥診療手段。

詹姆斯·艾利森所研究的是一種蛋白質(zhì),這種蛋白質(zhì)對(duì)于免疫系統(tǒng)具有抑制作用。他意識(shí)到,如果把這個(gè)“剎車(chē)片”進(jìn)行暫時(shí)性的抑制,將可能釋放我們身體免疫系統(tǒng)對(duì)癌細(xì)胞發(fā)起攻擊的潛力。在此基礎(chǔ)上,他發(fā)展出一套全新的癌癥診療方案。

與此同時(shí),本庶佑在免疫細(xì)胞表面發(fā)現(xiàn)了一種蛋白質(zhì),在對(duì)其功能進(jìn)行了細(xì)致研究之后發(fā)現(xiàn),這種蛋白質(zhì)同樣對(duì)人體免疫系統(tǒng)具有抑制作用,也是一塊“剎車(chē)片”,只是作用的機(jī)制有所不同?;谒陌l(fā)現(xiàn)建立的癌癥療法被證明極具效果。

我們身體的免疫系統(tǒng)可以被動(dòng)員起來(lái)用于癌癥治療嗎?

癌癥種類(lèi)繁多,但其本質(zhì)是一樣的,都涉及異常細(xì)胞的不受控增殖并侵襲健康器官和組織。目前已經(jīng)有一些癌癥治療手段,包括手術(shù),放療以及其他手段,其中有些療法的提出者已經(jīng)被授予了諾貝爾獎(jiǎng)。其中包括治療前列腺癌的荷爾蒙療法(Huggins,1966年獲獎(jiǎng));化療(Elion and Hitchin,1988年獲獎(jiǎng));以及治療白血?。ㄑ┑墓撬枰浦帛煼ǎ═homas,1990年獲獎(jiǎng))。然而,已經(jīng)發(fā)展到晚期的癌癥仍然缺乏有效診療手段,人類(lèi)急需一種全新的癌癥療法。

19世紀(jì)末,20世紀(jì)初,有科學(xué)家提出,激發(fā)人體自身免疫系統(tǒng)的潛力,或許可以使其對(duì)癌細(xì)胞發(fā)起攻擊。此后科學(xué)家們嘗試過(guò)用細(xì)菌去感染病人,以試圖激發(fā)起身體免疫系統(tǒng)反應(yīng)。但這種做法效果十分有限,但這種策略的一種變相做法今天正被應(yīng)用于對(duì)膀胱癌的治療。人們意識(shí)到,我們對(duì)于自身的免疫系統(tǒng)抑制機(jī)制還缺乏了解。我們需要更多的知識(shí)。于是,很多科學(xué)家開(kāi)始投身到與之相關(guān)的基礎(chǔ)研究中,并揭示了人體免疫系統(tǒng)的基本調(diào)節(jié)機(jī)制,并弄清了免疫系統(tǒng)識(shí)別癌細(xì)胞的原理。但盡管取得了這樣重要的進(jìn)展,人類(lèi)在開(kāi)發(fā)一種廣譜通用的癌癥療法的道路上依舊困難重重。

人體免疫系統(tǒng)的“剎車(chē)片”和“加速器“

人體免疫系統(tǒng)的一項(xiàng)基本功能是其能夠識(shí)別“自己人”和“入侵者”。后者可能包括細(xì)菌,病毒或者其他外來(lái)威脅,他們將面臨人體免疫系統(tǒng)的攻擊和清除。T細(xì)胞作為血液內(nèi)白細(xì)胞的一種,在這一防御體系內(nèi)占據(jù)重要地位。T細(xì)胞擁有特殊受體,能夠與那些“入侵者”表面的結(jié)構(gòu)相結(jié)合,從而激發(fā)免疫系統(tǒng)的防御攻擊。但另外還存在特殊的蛋白質(zhì),其功能是充當(dāng)T細(xì)胞加速器,它可以觸發(fā)全面免疫反應(yīng)(見(jiàn)示意圖)。

很多科學(xué)家在這項(xiàng)重要的基礎(chǔ)研究中做出了貢獻(xiàn),他們還發(fā)現(xiàn),有些蛋白質(zhì)對(duì)于T細(xì)胞具有“剎車(chē)作用”,它們可以抑制人體的免疫反應(yīng)。這種“加速器”和“剎車(chē)片”之間微妙的平衡關(guān)系非常關(guān)鍵。它的功能正常確保了人體免疫系統(tǒng)能夠?qū)谷肭?,但同時(shí)也不至于引發(fā)過(guò)度免疫反應(yīng)對(duì)人體自身的健康器官和組織造成破壞。

免疫療法的新原理

20世紀(jì)90年代,詹姆斯·艾利森在位于加州大學(xué)伯克利分校的實(shí)驗(yàn)室中研究T細(xì)胞蛋白CTLA-4。他是少數(shù)觀察到CTLA-4具有T細(xì)胞“剎車(chē)”功能的科學(xué)家之一。其他研究團(tuán)隊(duì)探索了該蛋白質(zhì)在自體免疫疾病的治療中作為目標(biāo)的機(jī)制。然而,艾利森具有完全不同的想法。他已經(jīng)開(kāi)了一種可以結(jié)合到CTLA-4并抑制其作用的抗體。目前,他開(kāi)始研究CTLA-4的阻斷作用能否松開(kāi)T細(xì)胞的“剎車(chē)”功能,并促使免疫系統(tǒng)攻擊癌細(xì)胞。艾利森和同事在1994年底進(jìn)行了第一次實(shí)驗(yàn),并在圣誕節(jié)期間再一次獲得了成功。結(jié)果非常令人驚喜。利用能抑制“剎車(chē)”并解開(kāi)抗腫瘤T細(xì)胞活性的抗體,他們治愈了患有癌癥的小鼠。盡管來(lái)自制藥業(yè)的關(guān)注極少,但艾利森依然努力開(kāi)發(fā)該療法在人類(lèi)身上的應(yīng)用。多個(gè)研究團(tuán)體很快獲得了理想的結(jié)果,到2010年,一項(xiàng)重要的臨床研究顯示,該療法對(duì)晚期黑色素瘤效果顯著。在一些患者中,還出現(xiàn)了癌癥殘留消失的跡象。此前,在黑色素瘤患者群體中還從未出現(xiàn)過(guò)如此顯著的結(jié)果。

圖片左上角:T細(xì)胞激活需要T細(xì)胞受體與被識(shí)別為“非自體(non-self)”的其它免疫細(xì)胞結(jié)合在一起,T細(xì)胞激活也需要一種蛋白質(zhì)作為T(mén)細(xì)胞的加速器。CTLA-4的功能是T細(xì)胞的制動(dòng)器,可以抑制T細(xì)胞加速器的功能。圖片左下角:圖中綠色部分是抗體,阻斷了CTLA-4的制動(dòng)功能,可以激活T細(xì)胞,并攻擊癌癥細(xì)胞。圖片右上角:PD-1是另一種T細(xì)胞制動(dòng)器,可以抑制T細(xì)胞激活。圖片右下角:抗體抑制PD-1,抑制了T細(xì)胞激活制動(dòng)功能,并且能夠高效攻擊癌癥細(xì)胞。

PD-1的發(fā)現(xiàn)及其對(duì)癌癥治療的重要性

1992年,在詹姆斯·艾利森取得發(fā)現(xiàn)之前,本庶佑發(fā)現(xiàn)了PD-1。這是另一種在T細(xì)胞表面表達(dá)的蛋白質(zhì)。為了揭示這種蛋白質(zhì)的作用,本庶佑在京都大學(xué)的實(shí)驗(yàn)室中進(jìn)行了一系列精巧的實(shí)驗(yàn)。結(jié)果顯示,與CTLA-4類(lèi)似,PD-1也具有作為T(mén)細(xì)胞“剎車(chē)”的功能,但作用機(jī)制完全不同。正如本庶佑和其他研究小組揭示的那樣,PD-1阻斷在動(dòng)物實(shí)驗(yàn)中被證明是一種非常有前景的抗癌策略。這為利用PD-1治療癌癥患者的目標(biāo)鋪平了道路。臨床開(kāi)發(fā)隨之而來(lái),2012年的一項(xiàng)重要研究表明,該療法對(duì)不同類(lèi)型的癌癥患者療效顯著。結(jié)果非常具有戲劇性,幾位患有遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移癌癥的患者出現(xiàn)了長(zhǎng)期緩解甚至治愈的跡象,而這樣的疾病此前被認(rèn)為是不能治愈的。

免疫檢查點(diǎn)療法的今天和未來(lái)

自研究顯示CTLA-4和PD-1抑制劑的治療效果以來(lái),臨床研究取得了巨大進(jìn)展。如今我們知道,這種常被稱(chēng)作“免疫檢查點(diǎn)療法”的治療方法已經(jīng)使一些特定癌癥晚期患者的治療結(jié)果發(fā)生了根本性的改變。和其它癌癥療法類(lèi)似,這種療法也存在一定副作用,有時(shí)會(huì)很?chē)?yán)重、甚至危及患者生命。這些副作用是由過(guò)度活躍的免疫反應(yīng)引發(fā)自體免疫反應(yīng)導(dǎo)致的,但一般都可以得到控制。有大量相關(guān)研究試圖弄清該療法的作用機(jī)制,從而進(jìn)一步改進(jìn)該療法、減少副作用。

在兩種治療策略中,針對(duì)PD-1的檢查點(diǎn)療法被證明療效更好,且在肺癌、腎癌、霍奇金淋巴瘤和黑色素瘤等癌癥的治療中都取得了積極成果。最新臨床研究顯示,若能將針對(duì)CTLA-4和PD-1的兩種療法結(jié)合,療效還會(huì)進(jìn)一步加強(qiáng)。這點(diǎn)已在黑色素瘤患者身上有所體現(xiàn)。因此,受到艾利森和本庶佑的研究啟發(fā),科學(xué)家嘗試將不同松開(kāi)免疫系統(tǒng)“剎車(chē)片”的方法相結(jié)合,希望能更高效地鏟除癌細(xì)胞。目前已有多項(xiàng)針對(duì)大多數(shù)癌癥的檢查點(diǎn)療法正在開(kāi)展臨床試驗(yàn),還有新的檢查點(diǎn)蛋白質(zhì)正在作為目標(biāo)接受測(cè)試。

100多年來(lái),科學(xué)家一直試圖將免疫系統(tǒng)整合到癌癥治療中。但在2018諾貝爾醫(yī)學(xué)獎(jiǎng)獲得者做出這些發(fā)現(xiàn)之前,臨床研究方面的進(jìn)展一直較為緩慢?!懊庖邫z查點(diǎn)療法”使癌癥治療取得了革命性突破,從根本上改變了我們對(duì)癌癥治療的看法。

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