據(jù)國外媒體報道，諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎剛剛揭曉！2018年諾貝爾生理學(xué)或醫(yī)學(xué)獎授予兩位免疫學(xué)家：美國的詹姆斯·艾利森（James P. Allison）與日本的本庶佑（Tasuku Honjo），以表彰他們“發(fā)現(xiàn)負(fù)性免疫調(diào)節(jié)治療癌癥的療法方面的貢獻(xiàn)”。
癌癥每年殺死的人多達(dá)成百上千萬，是人類最大的健康挑戰(zhàn)之一。今年的諾貝爾獎得主們通過激活人體自身免疫系統(tǒng)攻擊腫瘤細(xì)胞的能力，發(fā)明了一種全新的癌癥治療原理。
▲美國的詹姆斯·艾利森與日本的本庶佑
概述
每年，癌癥在全球范圍內(nèi)殺死數(shù)百萬人，這是人類所面臨的最大健康風(fēng)險之一。通過激發(fā)我們身體自身免疫系統(tǒng)的潛力，使其對癌細(xì)胞發(fā)起攻擊的方式，今年的諾貝爾獎獲獎人開創(chuàng)了全新的癌癥診療手段。
詹姆斯·艾利森所研究的是一種蛋白質(zhì)，這種蛋白質(zhì)對于免疫系統(tǒng)具有抑制作用。他意識到，如果把這個“剎車片”進(jìn)行暫時性的抑制，將可能釋放我們身體免疫系統(tǒng)對癌細(xì)胞發(fā)起攻擊的潛力。在此基礎(chǔ)上，他發(fā)展出一套全新的癌癥診療方案。
與此同時，本庶佑在免疫細(xì)胞表面發(fā)現(xiàn)了一種蛋白質(zhì)，在對其功能進(jìn)行了細(xì)致研究之后發(fā)現(xiàn)，這種蛋白質(zhì)同樣對人體免疫系統(tǒng)具有抑制作用，也是一塊“剎車片”，只是作用的機(jī)制有所不同。基于他的發(fā)現(xiàn)建立的癌癥療法被證明極具效果。
我們身體的免疫系統(tǒng)可以被動員起來用于癌癥治療嗎？
癌癥種類繁多，但其本質(zhì)是一樣的，都涉及異常細(xì)胞的不受控增殖并侵襲健康器官和組織。目前已經(jīng)有一些癌癥治療手段，包括手術(shù)，放療以及其他手段，其中有些療法的提出者已經(jīng)被授予了諾貝爾獎。其中包括治療前列腺癌的荷爾蒙療法（Huggins，1966年獲獎）；化療（Elion and Hitchin，1988年獲獎）；以及治療白血病（血癌）的骨髓移植療法（Thomas，1990年獲獎）。然而，已經(jīng)發(fā)展到晚期的癌癥仍然缺乏有效診療手段，人類急需一種全新的癌癥療法。
19世紀(jì)末，20世紀(jì)初，有科學(xué)家提出，激發(fā)人體自身免疫系統(tǒng)的潛力，或許可以使其對癌細(xì)胞發(fā)起攻擊。此后科學(xué)家們嘗試過用細(xì)菌去感染病人，以試圖激發(fā)起身體免疫系統(tǒng)反應(yīng)。但這種做法效果十分有限，但這種策略的一種變相做法今天正被應(yīng)用于對膀胱癌的治療。人們意識到，我們對于自身的免疫系統(tǒng)抑制機(jī)制還缺乏了解。我們需要更多的知識。于是，很多科學(xué)家開始投身到與之相關(guān)的基礎(chǔ)研究中，并揭示了人體免疫系統(tǒng)的基本調(diào)節(jié)機(jī)制，并弄清了免疫系統(tǒng)識別癌細(xì)胞的原理。但盡管取得了這樣重要的進(jìn)展，人類在開發(fā)一種廣譜通用的癌癥療法的道路上依舊困難重重。
人體免疫系統(tǒng)的“剎車片”和“加速器“
人體免疫系統(tǒng)的一項基本功能是其能夠識別“自己人”和“入侵者”。后者可能包括細(xì)菌，病毒或者其他外來威脅，他們將面臨人體免疫系統(tǒng)的攻擊和清除。T細(xì)胞作為血液內(nèi)白細(xì)胞的一種，在這一防御體系內(nèi)占據(jù)重要地位。T細(xì)胞擁有特殊受體，能夠與那些“入侵者”表面的結(jié)構(gòu)相結(jié)合，從而激發(fā)免疫系統(tǒng)的防御攻擊。但另外還存在特殊的蛋白質(zhì)，其功能是充當(dāng)T細(xì)胞加速器，它可以觸發(fā)全面免疫反應(yīng)（見示意圖）。
很多科學(xué)家在這項重要的基礎(chǔ)研究中做出了貢獻(xiàn)，他們還發(fā)現(xiàn)，有些蛋白質(zhì)對于T細(xì)胞具有“剎車作用”，它們可以抑制人體的免疫反應(yīng)。這種“加速器”和“剎車片”之間微妙的平衡關(guān)系非常關(guān)鍵。它的功能正常確保了人體免疫系統(tǒng)能夠?qū)谷肭?，但同時也不至于引發(fā)過度免疫反應(yīng)對人體自身的健康器官和組織造成破壞。
免疫療法的新原理
20世紀(jì)90年代，詹姆斯·艾利森在位于加州大學(xué)伯克利分校的實驗室中研究T細(xì)胞蛋白CTLA-4。他是少數(shù)觀察到CTLA-4具有T細(xì)胞“剎車”功能的科學(xué)家之一。其他研究團(tuán)隊探索了該蛋白質(zhì)在自體免疫疾病的治療中作為目標(biāo)的機(jī)制。然而，艾利森具有完全不同的想法。他已經(jīng)開了一種可以結(jié)合到CTLA-4并抑制其作用的抗體。目前，他開始研究CTLA-4的阻斷作用能否松開T細(xì)胞的“剎車”功能，并促使免疫系統(tǒng)攻擊癌細(xì)胞。艾利森和同事在1994年底進(jìn)行了第一次實驗，并在圣誕節(jié)期間再一次獲得了成功。結(jié)果非常令人驚喜。利用能抑制“剎車”并解開抗腫瘤T細(xì)胞活性的抗體，他們治愈了患有癌癥的小鼠。盡管來自制藥業(yè)的關(guān)注極少，但艾利森依然努力開發(fā)該療法在人類身上的應(yīng)用。多個研究團(tuán)體很快獲得了理想的結(jié)果，到2010年，一項重要的臨床研究顯示，該療法對晚期黑色素瘤效果顯著。在一些患者中，還出現(xiàn)了癌癥殘留消失的跡象。此前，在黑色素瘤患者群體中還從未出現(xiàn)過如此顯著的結(jié)果。
圖片左上角：T細(xì)胞激活需要T細(xì)胞受體與被識別為“非自體（non-self）”的其它免疫細(xì)胞結(jié)合在一起，T細(xì)胞激活也需要一種蛋白質(zhì)作為T細(xì)胞的加速器。CTLA-4的功能是T細(xì)胞的制動器，可以抑制T細(xì)胞加速器的功能。圖片左下角：圖中綠色部分是抗體，阻斷了CTLA-4的制動功能，可以激活T細(xì)胞，并攻擊癌癥細(xì)胞。圖片右上角：PD-1是另一種T細(xì)胞制動器，可以抑制T細(xì)胞激活。圖片右下角：抗體抑制PD-1，抑制了T細(xì)胞激活制動功能，并且能夠高效攻擊癌癥細(xì)胞。
PD-1的發(fā)現(xiàn)及其對癌癥治療的重要性
1992年，在詹姆斯·艾利森取得發(fā)現(xiàn)之前，本庶佑發(fā)現(xiàn)了PD-1。這是另一種在T細(xì)胞表面表達(dá)的蛋白質(zhì)。為了揭示這種蛋白質(zhì)的作用，本庶佑在京都大學(xué)的實驗室中進(jìn)行了一系列精巧的實驗。結(jié)果顯示，與CTLA-4類似，PD-1也具有作為T細(xì)胞“剎車”的功能，但作用機(jī)制完全不同。正如本庶佑和其他研究小組揭示的那樣，PD-1阻斷在動物實驗中被證明是一種非常有前景的抗癌策略。這為利用PD-1治療癌癥患者的目標(biāo)鋪平了道路。臨床開發(fā)隨之而來，2012年的一項重要研究表明，該療法對不同類型的癌癥患者療效顯著。結(jié)果非常具有戲劇性，幾位患有遠(yuǎn)端轉(zhuǎn)移癌癥的患者出現(xiàn)了長期緩解甚至治愈的跡象，而這樣的疾病此前被認(rèn)為是不能治愈的。
免疫檢查點療法的今天和未來
自研究顯示CTLA-4和PD-1抑制劑的治療效果以來，臨床研究取得了巨大進(jìn)展。如今我們知道，這種常被稱作“免疫檢查點療法”的治療方法已經(jīng)使一些特定癌癥晚期患者的治療結(jié)果發(fā)生了根本性的改變。和其它癌癥療法類似，這種療法也存在一定副作用，有時會很嚴(yán)重、甚至危及患者生命。這些副作用是由過度活躍的免疫反應(yīng)引發(fā)自體免疫反應(yīng)導(dǎo)致的，但一般都可以得到控制。有大量相關(guān)研究試圖弄清該療法的作用機(jī)制，從而進(jìn)一步改進(jìn)該療法、減少副作用。
在兩種治療策略中，針對PD-1的檢查點療法被證明療效更好，且在肺癌、腎癌、霍奇金淋巴瘤和黑色素瘤等癌癥的治療中都取得了積極成果。最新臨床研究顯示，若能將針對CTLA-4和PD-1的兩種療法結(jié)合，療效還會進(jìn)一步加強(qiáng)。這點已在黑色素瘤患者身上有所體現(xiàn)。因此，受到艾利森和本庶佑的研究啟發(fā)，科學(xué)家嘗試將不同松開免疫系統(tǒng)“剎車片”的方法相結(jié)合，希望能更高效地鏟除癌細(xì)胞。目前已有多項針對大多數(shù)癌癥的檢查點療法正在開展臨床試驗，還有新的檢查點蛋白質(zhì)正在作為目標(biāo)接受測試。
100多年來，科學(xué)家一直試圖將免疫系統(tǒng)整合到癌癥治療中。但在2018諾貝爾醫(yī)學(xué)獎獲得者做出這些發(fā)現(xiàn)之前，臨床研究方面的進(jìn)展一直較為緩慢?！懊庖邫z查點療法”使癌癥治療取得了革命性突破，從根本上改變了我們對癌癥治療的看法。
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