撰文| 李曉明醫(yī)學(xué)博士，教育部“長江學(xué)者”特聘教授，浙江大學(xué)教授、多倫多大學(xué)教授?，F(xiàn)任浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院常務(wù)副院長、醫(yī)學(xué)院神經(jīng)生物學(xué)系系主任
沈晨杰浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院2014級博士生，國家獎學(xué)金獲得者，關(guān)于抑郁癥的研究以第一作者發(fā)表在國際著名期刊《Nature Medicine》。導(dǎo)師：李曉明教授
那些被抑郁癥折磨的名人
2018年12月1日，被抑郁癥折磨許久的知名科學(xué)家，張首晟永遠地離開了我們。抑郁癥已經(jīng)成為社會的高頻詞匯，也是我們身邊的一種常見病。
患有抑郁癥是一個極其痛苦的經(jīng)歷。香港著名演員張國榮跳樓自盡后，他的密友兼經(jīng)紀人陳淑芬介紹說，病情發(fā)作時，張國榮會出冷汗、睡不著，胃酸倒流，甚至手抖，所有的筋痛得好像要把肉撕開一樣，發(fā)病的時候情緒和行為都不能自控。
英國首相溫斯頓丘吉爾長期罹患憂郁癥，他稱憂郁癥叫做“黑狗”。丘吉爾是這樣說的：“我感覺抑郁就像一條黑狗，它一有機會就咬住我不放，在那一刻，我感覺我的眼前一片黯然?！弊郧鸺獱栔?，“黑犬”便成了英語里抑郁癥的代名詞。
抑郁癥患者本人過的很痛苦，他的親人和朋友也不會好過到哪里去。一位妻子曾這樣分享她的感受：長達5年的時間里，丈夫病情總是反反復(fù)復(fù)，時好時壞。作為妻子，我能感覺自己也經(jīng)歷了各種情緒的折磨：責(zé)怪，不理解，痛苦，后悔，焦慮，無助，絕望……在病情最嚴重的時候，那種鋪天蓋地吞噬性的負面能量，感覺瞬間就能把自己吞沒，什么都不想做，只想逃跑……但是，愛和同情又帶我回來，堅持，循環(huán)往復(fù)。
抑郁癥究竟是什么？
抑郁癥，亦稱憂郁癥，是一類以抑郁心境為主要特點的情感障礙。它主要包括：重度抑郁癥、持續(xù)性抑郁癥、季節(jié)性抑郁癥。它們的共同表現(xiàn)為：長時間持續(xù)的抑郁情緒，并且這種情緒明顯超過必要的限度，缺乏自信，避開人群，甚至有罪惡感，感到身體能量的明顯降低，時間的感受力減慢，無法在任何有趣的活動中體會到快樂。這類障礙還會造成患者的軀體功能失調(diào)，如睡眠紊亂或食欲暴進或減退、痛覺等。
隨著社會的發(fā)展，抑郁癥的發(fā)病率越來越高。據(jù)世界衛(wèi)生組織（WHO）表示，目前抑郁癥已被認為是導(dǎo)致自殺的最大原因。截至2018年3月，全球有超過3億人患有抑郁癥。2009年知名醫(yī)學(xué)雜志《柳葉刀》上一篇估算，中國的抑郁癥患者已達9000萬1。換句話說，在你我的身邊，平均每15人中間就有1名抑郁癥患者。
一個最棘手的疾病
如此龐大的規(guī)模加上又如此嚴重的疾病，已經(jīng)成為一個社會問題。抑郁癥，最可怕的地方在于，它不會因為你的職業(yè)，身份或者成就，就輕易地放過你。抑郁癥也是一個最棘手的疾病，主要表現(xiàn)在以下幾方面：
第一點，抑郁癥病人并不能明顯地被識別出來。我國的抑郁癥識別率僅為21%，遠低于世界平均的55.65%。另外，接受干預(yù)和治療者僅10%。這也就意味著，近八成抑郁癥患者沒有被“發(fā)現(xiàn)”，九成抑郁癥患者沒有得到專業(yè)治療。
第二點，抑郁癥很容易與精神分裂癥等疾病混淆。據(jù)保守估計，約20%的抑郁癥患者，因伴隨幻覺和妄想被誤診為精神分裂癥。另外，雙相情感障礙更為復(fù)雜。它是指既有躁狂或輕躁狂發(fā)作，又有抑郁發(fā)作的一種心境障礙。得了雙相情感障礙，就是一種生不如死的體驗。
第三點，抑郁癥不被大家理解，很容易被人誤解。很多人認為抑郁癥只是個壓力適應(yīng)問題。只要調(diào)整調(diào)整，增加抗壓能力，就能解決問題。包括很多心理咨詢師在內(nèi)，認為抑郁癥是一個心理疾病，沒有器質(zhì)性的病變，用心理治療就可以解決。
第四點，對于抑郁癥，目前沒有特效藥。現(xiàn)在的一線的抗抑郁藥，只對大約30%的病人有效。
第五點，迄今為止，科學(xué)界還沒對抑郁癥的成因給出滿意的答案。
第五點是最關(guān)鍵的一點，如果我們不能徹底理解抑郁癥，不能搞清楚它的發(fā)病機理，就談不上解決它。
科學(xué)家向抑郁癥說不
任何在宏觀上表現(xiàn)出來的情緒問題或心理問題，都有相對應(yīng)的物質(zhì)基礎(chǔ)。具體來說，就是有一個腦的病理機制。如何闡明這個機制，這就是腦科學(xué)家的任務(wù)。
生活中，正常人的情緒不是一成不變的，總是起起伏伏的，遇到喜事，比如結(jié)婚生子，我們會高興；遇到親人重病，重要的考試沒有通過，受到了不公平的待遇，我們也會情緒低落。但是，我們很快就能這件事走出來，回歸到正常。但是，抑郁癥患者并不是這樣，他們的情緒永遠在正?；鶞示€以下，再不能體驗快樂的情緒。
我們想知道，在他們的大腦之中，到底發(fā)生了什么？
20世紀50年代，“單胺代謝異常假說”被提出，認為中樞神經(jīng)系統(tǒng)突觸間隙單胺類遞質(zhì)濃度水平，或功能下降是抑郁癥的生物學(xué)基礎(chǔ)。增加單胺類遞質(zhì)的含量，是臨床各種治療抑郁癥手段的共同途徑2。
五羥色胺是一種單胺類神經(jīng)遞質(zhì)，是在突觸傳遞中擔(dān)當“信使”作用的特定化學(xué)物質(zhì)。正常情況下，大腦中控制情緒的神經(jīng)元會借助五羥色胺往返穿梭，傳導(dǎo)適當?shù)男盘?。但是，當大腦抑郁的時候，這種傳導(dǎo)機制就失靈了。當時的科學(xué)家們認為大腦好比一鍋湯羹，缺乏什么遞質(zhì)就補充什么。于是，著名的制藥公司美國禮來公司的科學(xué)家設(shè)計了一個名為氟西汀的抗抑郁藥，這種藥物可以使情緒遞質(zhì)五羥色胺的濃度在突觸之間升高，從而達到治療抑郁癥的效果。
但是，單胺假說并不能和抑郁癥劃等號。一是科學(xué)家發(fā)現(xiàn)，給予增加五羥色胺的藥物后突觸內(nèi)的五羥色胺很快就上升，但改善抑郁癥的癥狀需要好幾周才出現(xiàn)；另外一些同樣是能增加突觸間隙單胺濃度的藥物，對治療抑郁癥沒有作用。這說明，一定還有其他的機制在起作用，或者還有其他幾種機制共同起作用。
比如，2018年初，我的同事，浙江大學(xué)醫(yī)學(xué)院胡海嵐教授在《nature》發(fā)表兩篇長文報道了外側(cè)韁核的放電模式改變可誘發(fā)抑郁樣行為，而阻斷外側(cè)韁核的這種放電改變可產(chǎn)生快速抗抑郁的療效。說明外側(cè)韁核放電異常參與了抑郁癥的發(fā)生3,4。
近些年來，隨著研究的深入，一些科學(xué)家提出了“抑郁癥神經(jīng)環(huán)路學(xué)說”。
神經(jīng)環(huán)路是大腦神經(jīng)系統(tǒng)進行信息傳遞和信息加工的基礎(chǔ)。大腦內(nèi)興奮性神經(jīng)環(huán)路和抑制性神經(jīng)環(huán)路的平衡是大腦發(fā)揮正常生理高級功能的保障；反之，如果神經(jīng)環(huán)路發(fā)生異?；蚺d奮抑制環(huán)路的平衡被打破，將導(dǎo)致精神疾病。
越來越多的證據(jù)表明，抑郁癥的發(fā)病機制及其發(fā)展與神經(jīng)環(huán)路的建立與調(diào)節(jié)有著密切的關(guān)系。從神經(jīng)環(huán)路水平進行研究對于闡明抑郁癥的發(fā)病機制、診斷及治療具有重要作用。
那么什么是“抑郁癥神經(jīng)環(huán)路學(xué)說”呢？
假如你看過《頭腦特工隊》這部電影，就會更好地理解這個學(xué)說。在這部影片里，主人公女孩的大腦里有五個小人，樂樂、怕怕、怒怒、厭厭、憂憂，分別負責(zé)五種情緒。換句話說，大腦內(nèi)不同的神經(jīng)環(huán)路介導(dǎo)不同的情緒，在正常情況下，他們保持相對平衡。
這一學(xué)說認為，抑郁癥是因為人長期沉浸于種種壓力應(yīng)激之下，情緒得不到調(diào)節(jié)，讓本來短暫的情緒變化經(jīng)過長期積累，進而導(dǎo)致介導(dǎo)情緒的神經(jīng)環(huán)路發(fā)生持久性的平衡失調(diào)。
也就是說，影片中負責(zé)憂傷的藍色小人會特別強大，把負責(zé)快樂的黃色小人欺負得躲起來，再也不會出現(xiàn)。所以主人公女孩就不會再有快樂的情緒了。
如果這個猜測是正確的，就必須在大腦中能找到這個“病理改變”的神經(jīng)環(huán)路，并闡明其機制。
古人醫(yī)用大麻
醫(yī)用大麻：抗抑郁治療的新曙光
早在千年之前傳統(tǒng)醫(yī)學(xué)的經(jīng)典文獻《皇帝內(nèi)經(jīng)》中，就記載了古人醫(yī)用大麻的案例。大麻是一種非常有效的止痛劑，同時對惡心、嘔吐也有較好的療效。大麻的醫(yī)用史可追溯到5000年以前，可以用于疼痛、嘔吐、癲癇等。
杏仁核在人腦中的位置
我們研究組長期關(guān)注一個叫做“杏仁核”的腦區(qū)。杏仁核位于掌管情緒的邊緣系統(tǒng)中，在大腦深處，因形狀酷似杏仁而得名5。利用原位雜交等技術(shù)分析了杏仁核的基因圖譜，我們意外地發(fā)現(xiàn)一種名為膽囊收縮素的肽類在杏仁核高表達6。
小鼠杏仁核區(qū)域內(nèi)膽囊收縮素陽性神經(jīng)元的分布
我們利用光遺傳學(xué)激活杏仁核的膽囊收縮素神經(jīng)元，發(fā)現(xiàn)小鼠產(chǎn)生了“厭惡”樣的情緒體驗。為了證實杏仁核這條編碼“厭惡”神經(jīng)環(huán)路在抑郁癥發(fā)病過程中的作用，我們采用了一種名為“慢性社會應(yīng)激挫敗”的抑郁模型9。利用離體腦片電生理記錄等技術(shù)發(fā)現(xiàn)，杏仁核相關(guān)“厭惡”神經(jīng)環(huán)路的活動在悲觀型小鼠中異?；钴S。
小鼠腦內(nèi)杏仁核區(qū)域膽囊收縮素和大麻素受體共表達情況
為了進一步研究悲觀小鼠杏仁核相關(guān)“厭惡”環(huán)路活動增強的具體分子機制，我們利用原位雜交技術(shù)發(fā)現(xiàn)，大麻素受體大量表達在杏仁核膽囊收縮素肽類神經(jīng)元陽性的“厭惡”神經(jīng)環(huán)路中。（注：大麻素受體是人的中樞神經(jīng)系統(tǒng)中表達量最高的G蛋白偶聯(lián)受體之一。大麻素受體主要位于突觸前膜，腦內(nèi)的大麻素受體不僅可以被令人上癮的大麻主要成分植物性大麻素THC所激活，也可以被存在于神經(jīng)系統(tǒng)突觸后膜產(chǎn)生的內(nèi)源性大麻素N-花生四烯酸氨基乙醇和2-花生四烯酸甘油所激活7,8。）
這些在杏仁核“厭惡”環(huán)路中高表達的大麻素受體和抑郁癥又有什么關(guān)系呢？我們在抑小鼠的腦內(nèi)發(fā)現(xiàn)，其大麻素受體的表達水平較對照組小鼠和樂觀小鼠明顯降低。
既然抑郁小鼠中杏仁核“厭惡”環(huán)路中的大麻素受體表達下降，導(dǎo)致了突觸活動增強和厭惡情緒過度表達。那么如果人為給予外源性大麻素，能否起到抗抑郁效果呢？利用套管注射等方法，在抑郁小鼠腦內(nèi)杏仁核注射了人工合成的大麻，發(fā)現(xiàn)可以有效地逆轉(zhuǎn)小鼠的抑郁樣癥狀。
值得注意的是，2007年一款一度被推崇的新型減肥藥，也就是大麻素受體的拮抗劑利莫那班，在全球市場被緊急撤回，主要是因為它在減肥的同時還會導(dǎo)致抑郁的發(fā)生10。
雖然醫(yī)用大麻用于抑郁癥的治療仍有很長一段路要走，但是，我們的研究提示大麻素受體可以作為一個抑郁癥診斷的分子標記物，目前我們已經(jīng)成功設(shè)計并合成了針對大麻素受體的臨床用PET示蹤劑，正在開展相關(guān)的臨床研究。
及時規(guī)范治療，抑郁癥可以治愈
抑郁情緒本身是一個中立的情緒，是我們?nèi)松w驗的一個重要的，不可或缺的組成部分。同時，抑郁情緒對人有正面的價值，它能使我們客觀認識自己，也是我們改變現(xiàn)狀的動力來源。但是抑郁癥，這個疾病卻讓我們失去了走出抑郁情緒的能力，這才是我們要解決這個難題的原因。
如果你身邊有正在被抑郁困擾的朋友，請你把本文的內(nèi)容分享給他。請記得：對于抑郁癥的病人來說，勸說、鼓勵、批評、鄙視都沒有作用，甚至還有可能起到反面作用。一定要告訴你的朋友，抑郁癥不是簡單的心理問題，而是一種大腦的病理改變，需要及時規(guī)范治療。
注：本研究課題主要由博士研究生沈晨杰，鄭迪，李可心等在李曉明教授的指導(dǎo)下完成。2014級博士研究生沈晨杰是論文的第一作者，李曉明教授是論文的通訊作者。該研究得到了浙江大學(xué)胡海嵐教授、段樹民院士等的大力幫助。研究得到了國家自然基金重點項目和“情感與記憶的神經(jīng)環(huán)路基礎(chǔ)”重大研究計劃的資助。
參考文獻
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