撰文|盧光琇 人類(lèi)干細(xì)胞國(guó)家工程研究中心主任，中信湘雅生殖與遺傳專(zhuān)科醫(yī)院首席科學(xué)家，終身榮譽(yù)院長(zhǎng)
我是一名從事生殖和遺傳的醫(yī)生，今年已經(jīng)79歲了。在我三十多年的遺傳臨床經(jīng)驗(yàn)中，接觸過(guò)非常多罕見(jiàn)病患者。讓每一對(duì)夫婦生育健康的孩子是我和我父親一輩子的共同理想。
罕見(jiàn)病的名字雖然是“罕見(jiàn)”，但實(shí)際上它的種類(lèi)相當(dāng)多，并且80%屬于遺傳性疾病，目前沒(méi)有辦法根治。
中國(guó)罕見(jiàn)病研究發(fā)展中心收錄了大概147種在我們國(guó)家發(fā)現(xiàn)的罕見(jiàn)病，而國(guó)際人類(lèi)基因組突變數(shù)據(jù)庫(kù)已經(jīng)發(fā)現(xiàn)了八千多種，遺傳突變信息超過(guò)22萬(wàn)種。
罕見(jiàn)病發(fā)病是一個(gè)慢性過(guò)程，而且嚴(yán)重危害人的性命，預(yù)防是目前最有效的方法。
怎么去預(yù)防呢？作為醫(yī)生，我怎么讓這些夫婦生出健康的孩子？
預(yù)防，從源頭抓起
這里是一個(gè)常見(jiàn)的罕見(jiàn)病傳代干擾路徑。
首先，如果你的家族里有罕見(jiàn)病史，就要到遺傳咨詢門(mén)診進(jìn)行咨詢。醫(yī)生會(huì)根據(jù)你三代家系里面的發(fā)病情況，以及你的癥狀和家系的遺傳方式，確定你可能是哪種基因突變。
譬如說(shuō)假性軟骨發(fā)育不全的基因，上個(gè)世紀(jì)的方法是把這個(gè)基因拉出來(lái)，看它有多少外顯子，一個(gè)個(gè)克隆出來(lái)再人工地去檢測(cè)，非常麻煩。
但是在人類(lèi)基因組計(jì)劃完成以后，現(xiàn)在已經(jīng)可以大規(guī)模地測(cè)序，全基因組外顯子測(cè)序能把2萬(wàn)多種單基因檢測(cè)出來(lái)，能清楚地知道里面有沒(méi)有基因突變，據(jù)此我們醫(yī)生就可以采取更進(jìn)一步的措施。
目前的預(yù)防措施主要有兩種，第一種是做產(chǎn)前診斷。
你家族有罕見(jiàn)病史，懷了寶寶之后，通過(guò)產(chǎn)前檢查，看看這個(gè)寶寶是否攜帶病變基因：如果不帶那就放心地生；如果帶，并且一定發(fā)病，后果很?chē)?yán)重，那就可以考慮引產(chǎn)或流產(chǎn)。
但是，這是一種消極的方法，懷上一個(gè)檢查一個(gè)，沒(méi)有問(wèn)題才生，有問(wèn)題就要放棄。
現(xiàn)在，基于試管嬰兒技術(shù)，我們開(kāi)展了大量的妊前診斷。這是一個(gè)積極的手段。
妊前診斷是這個(gè)胚胎大約成型五六天，我們先在它的蛋殼（卵細(xì)胞在受精后，外層透明帶變化形成的受精膜）上打一個(gè)洞，里面的細(xì)胞就凸出來(lái)了，再用一個(gè)很細(xì)的吸管，采集三到五個(gè)細(xì)胞，送去做基因診斷。如果這個(gè)胚胎不帶罕見(jiàn)病突變基因，就可以將它移植到媽媽的子宮里。
這個(gè)方法好在哪里呢？
要知道，在基因診斷技術(shù)面世之前，確定胎兒是否遺傳了罕見(jiàn)病只能做性別診斷，但是這種做法很不公平。因?yàn)閄-連鎖隱性遺傳病中，男孩子發(fā)病的幾率只有50%，這意味著有二分之一的正常男孩不能出生，而二分之一攜帶了突變基因的女孩（女性只是攜帶者，不發(fā)?。?，卻生了下來(lái)，把這個(gè)不良基因繼續(xù)傳下去。
因此，遺傳學(xué)診斷是一種積極的診斷，能夠更準(zhǔn)確地排除不健康的胚胎，但是前提是必須要有非常好的試管嬰兒技術(shù)。
這是另外一個(gè)例子，視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤。它在兒科腫瘤中的發(fā)病率也很高，一般發(fā)病都非常早，胎兒在媽媽子宮里的時(shí)候可能就開(kāi)始了。
這個(gè)病例兩歲就已經(jīng)發(fā)病了，眼球開(kāi)始鼓出來(lái)，幸好當(dāng)時(shí)條件比較好，她比較早地做了摘除手術(shù)，癌細(xì)胞沒(méi)有轉(zhuǎn)移，她因此活了下來(lái)，并在36歲的時(shí)候結(jié)了婚。她的第一個(gè)孩子是自然懷孕，孕期做羊水穿刺發(fā)現(xiàn)她的孩子也攜帶了視網(wǎng)膜母細(xì)胞瘤的基因突變，只好放棄掉，接下來(lái)就到我們這里通過(guò)試管嬰兒做基因診斷。
我們給她培育了四個(gè)胚胎，檢測(cè)結(jié)果是其中一個(gè)沒(méi)有攜帶致癌基因，我們就把這個(gè)沒(méi)帶致癌基因的胚胎移植進(jìn)去，并且成功地通過(guò)了產(chǎn)前診斷，最后她生下了一個(gè)健康的寶寶。這就是我們國(guó)家的第一個(gè)無(wú)癌寶寶，在2015年誕生的。
目前，我們醫(yī)院能做168種單基因遺傳病的診斷。2017年一共做了41000個(gè)試管嬰兒周期，其中罕見(jiàn)病的診斷做了2540多個(gè)，已經(jīng)出生了2000多個(gè)，1200個(gè)正在孕中，另外還有一部分尚未移植，凍在胚胎庫(kù)里面。
我們醫(yī)院一整年做的量，相當(dāng)于美國(guó)全年的四分之一。經(jīng)過(guò)這些年的努力，我國(guó)科學(xué)家在這個(gè)領(lǐng)域里面已經(jīng)做到了世界前沿。
罕見(jiàn)病不罕見(jiàn)
除了產(chǎn)前診斷，還有沒(méi)有更積極的預(yù)防措施呢？
這里我們說(shuō)說(shuō)安吉利娜·茱莉，她現(xiàn)在是大家公認(rèn)的抗癌斗士。
她的家族中攜帶了一種BRCA1基因的遺傳缺陷，這個(gè)基因缺陷具有罹患乳腺癌和卵巢癌的高風(fēng)險(xiǎn)。她的外婆、她的媽媽都死于乳腺癌，她的姨媽發(fā)現(xiàn)自己攜帶這個(gè)缺陷基因的時(shí)候已經(jīng)癌癥發(fā)病，最后也痛苦地去世。
茱莉在還不到40歲的時(shí)候也檢查出BRCA1發(fā)生突變，于是毅然把兩側(cè)乳房的乳腺都切掉了，這個(gè)叫做預(yù)防性的手術(shù)切除。沒(méi)過(guò)幾年，她又發(fā)現(xiàn)卵巢發(fā)生了病變，于是把卵巢也切掉了。
茱莉的故事告訴我們，雖然遺傳性腫瘤是罕見(jiàn)的，但是在一個(gè)家族里卻并不罕見(jiàn)。
如果你的家族里面有人在50歲以前得癌，同時(shí)三代人里有多個(gè)人得了相同的癌癥；或者是你的同胞姐妹、兄弟之間有兩個(gè)人得了同一種癌，你就要高度懷疑這是一種遺傳性腫瘤，要去確認(rèn)自己是否攜帶了這個(gè)突變基因。因?yàn)橐粋€(gè)家族里面如果有一個(gè)人攜帶了某個(gè)癌變基因，其后代有50%的幾率也會(huì)攜帶這個(gè)基因，其中85%最后會(huì)發(fā)展成癌癥。
但是遺傳性腫瘤是可以進(jìn)行防控的。
我們醫(yī)院去年搞了一個(gè)為癌癥病人免費(fèi)做檢測(cè)的活動(dòng)。一個(gè)72歲的老頭子得了乳腺癌，他主動(dòng)到我們這里來(lái)做檢測(cè)（很多人以為乳腺癌是女性的專(zhuān)利，不是的，男性同樣也可能得這個(gè)?。粰z測(cè)發(fā)現(xiàn)他也是BRCA1基因突變，所以后來(lái)他的家族也都做了檢測(cè)，查出來(lái)的這些家族成員應(yīng)該定期做乳腺和卵巢的檢查。
像我自己的姐姐，她就是在50歲以前得了結(jié)腸癌去世的，從那時(shí)起我就知道自己的潛在風(fēng)險(xiǎn)很高。當(dāng)時(shí)還沒(méi)有癌癥基因檢測(cè)技術(shù)，只能做腸鏡，從50開(kāi)始?xì)q開(kāi)始每年做一次。做到我接近70歲的時(shí)候，發(fā)現(xiàn)有結(jié)腸息肉，有一個(gè)摘一個(gè)；76歲的時(shí)候得了結(jié)腸腺瘤，發(fā)現(xiàn)了也馬上摘掉。
結(jié)腸癌是一個(gè)慢性過(guò)程，在我們中國(guó)也屬于高發(fā)，死亡率很高，但是因?yàn)槲疫@么長(zhǎng)時(shí)間以來(lái)一直堅(jiān)持定期做健康檢查，所以到現(xiàn)在還很好地活著，身體非常健康。
青春一去不復(fù)返
有一些遺傳性基因缺陷是怎么產(chǎn)生的呢？來(lái)自高齡產(chǎn)婦。
因?yàn)榕阅挲g大了以后，卵子數(shù)量減少，質(zhì)量下降。后果就是它在胚胎中可能不發(fā)生染色體分離，這就可能導(dǎo)致染色體病，比如說(shuō)21-三體綜合征，也就是唐氏綜合征，它就是跟大齡懷孕有關(guān)。所以從這個(gè)角度講，女性最好還是要在30歲以前生第一個(gè)孩子，第二個(gè)最好在35歲前。
為什么？因?yàn)樵偻砟愕穆殉惨呀?jīng)老化了。你的卵子數(shù)量和質(zhì)量在35歲后就開(kāi)始直線下降，后代有出生缺陷的可能性也會(huì)隨之增多。
你們知道什么時(shí)候是女性的更年期嗎？
我告訴你們，35歲到45歲就是更年期，45歲到50歲是經(jīng)絕前期，50歲到55歲是絕經(jīng)了，55歲就是老年期。所以不要等到40歲再到我這里來(lái)說(shuō)：“盧老師啊，我還很年輕啊，我身體很好，我還想生孩子……”
從事輔助生殖技術(shù)這么多年，在這里我要特別提醒婦女同胞們，青春一去不復(fù)返。
為什么2016年以后，我們中國(guó)做了很多植入前診斷（PGS/PGD，試管嬰兒移植前基因篩查/移植前基因診斷），就是因?yàn)榇簖g孕婦增加了。
如果你說(shuō)你工作很忙，沒(méi)有找到合適的對(duì)象，你可以先把自己的卵子冷凍起來(lái)，現(xiàn)在冷凍卵子也很時(shí)髦。但是你說(shuō)為了我的漂亮，我的苗條，我不愿意自己生，我要把我的卵子冷凍保存起來(lái)給別人去生，這種觀點(diǎn)我是不贊成的。
徐靜蕾冷凍卵子的新聞不是在媒體上鬧騰了一段時(shí)間嗎？她的目的我不太清楚，但我鼓勵(lì)婦女一定要自己懷孩子，而且一定要自然地分娩。
懷了孩子以后，女性才能從身體和心理上真正成熟，真正有愛(ài)。沒(méi)有懷孕以前，一般這種母愛(ài)不會(huì)出來(lái)。
目前世界最大的精子庫(kù)在湖南，我們還有一個(gè)很大的卵子庫(kù)和胚胎冷凍庫(kù)，已經(jīng)存放了20多萬(wàn)份胚胎。2016年我們國(guó)家開(kāi)放二胎以后，那一段時(shí)間就有一千多對(duì)夫婦回來(lái)，要求解凍他們保存的胚胎，想要生二胎，所以我覺(jué)得這也是個(gè)很好的辦法。
在生殖與遺傳的研究上，我們還開(kāi)展了很多罕見(jiàn)病防治措施的探索。
干細(xì)胞治療的潛力
我們醫(yī)院正在做各種干細(xì)胞的冷凍。譬如說(shuō)，試管嬰兒排卵測(cè)試中多余的胚胎可以拿來(lái)冷凍，除了以防意外，還可以捐出來(lái)建立干細(xì)胞系，未來(lái)有可能讓你的家人受益。將來(lái)你肝臟壞了，可以通過(guò)誘導(dǎo)干細(xì)胞，給你做肝臟移植。
例如肝豆?fàn)詈俗冃?，它是人體內(nèi)一個(gè)調(diào)整銅代謝的基因發(fā)生突變而導(dǎo)致的罕見(jiàn)病。得了這種病，銅就累積在我們的身體里，在腦子里面就得腦病，轉(zhuǎn)移到肝臟里就造成肝硬化，最后導(dǎo)致患者死亡。
這個(gè)圖是它在眼睛里面，大家可以看到外面箭頭指的那一圈，就是銅累積的地方。
而現(xiàn)在我們做人類(lèi)胚胎干細(xì)胞，它可以治療肝臟衰竭。你可以用這個(gè)誘導(dǎo)干細(xì)胞做靶向，做藥物代謝的試驗(yàn)，另外，可以把形成的肝芽培植成一個(gè)健康的器官，甚至還可以通過(guò)3D打印做人工肝臟……這是一個(gè)新的途徑，我們期望未來(lái)能夠利用人類(lèi)干細(xì)胞誘導(dǎo)來(lái)治愈罕見(jiàn)病，我們正在朝著這個(gè)目標(biāo)而努力。
我現(xiàn)在快80歲了，工作量依然非常大，保持活力的辦法就是堅(jiān)持健康的生活方式。
第一是每天一個(gè)小時(shí)的運(yùn)動(dòng)。我69歲去西藏的時(shí)候，一點(diǎn)高原反應(yīng)都沒(méi)有。76歲的時(shí)候，還參加了我們學(xué)校的籃球比賽。
第二是飲食的健康。
70歲的時(shí)候，我被查出來(lái)有糖尿病。他們說(shuō)盧老師我們不給你用藥了，因?yàn)槟阕鍪裁词露己苡幸懔?，你就自己?jiān)持運(yùn)動(dòng)，控制飲食吧。
到了78歲，他們說(shuō)：“盧老師告訴你，沒(méi)有糖尿病了?！蔽曳浅８吲d，沒(méi)想到多年堅(jiān)持運(yùn)動(dòng)和飲食健康，讓我把糖尿病的帽子都摘下來(lái)了。
希望將來(lái)每一個(gè)人都能活到90多歲，到老還能有健康的身體，不斷地學(xué)習(xí)和思考，快快樂(lè)樂(lè)、高質(zhì)量地活到生命終結(jié)。
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