號稱“癌中之王”的肝癌研究，終于又有了重大突破。
肝癌早期不易察覺，惡化過程極其迅猛，到了晚期很難有效控制，死亡率居高不下。
最近，廈門大學(xué)一項發(fā)表在頂級期刊《細(xì)胞》的論文，揭示了驅(qū)動肝癌起始的重要機(jī)制，對發(fā)現(xiàn)與鑒定早期腫瘤有重要臨床價值。
但這則重要進(jìn)展背后，還有一個令人唏噓的故事。
論文的作者之一博士生劉清許，沒能看到文章發(fā)表就不幸離世。
本項研究工作起始與多個重要發(fā)現(xiàn)均由劉清許同學(xué)承擔(dān)完成，向劉清許同學(xué)致敬。
研究成果：解釋早期肝癌征兆
肝癌的發(fā)作過程非常痛苦，著名演員吳孟達(dá)，就是因體檢時查出肝癌時癌細(xì)胞已擴(kuò)散，治療無效不幸去世。
越早能通過早期癥狀診斷出肝癌，治療的成功率也就越大。
廈門大學(xué)這項研究，發(fā)現(xiàn)肝癌早期病灶中普遍存在一種叫糖原 (Glycogen) 過度累積的現(xiàn)象。
可以說是打破了學(xué)術(shù)界對腫瘤代謝的已有認(rèn)知。
普通細(xì)胞主要通過有氧代謝從葡萄糖中獲取能量。
之前通常認(rèn)為腫瘤細(xì)胞的快速繁殖會造成細(xì)胞“缺氧”，腫瘤細(xì)胞會轉(zhuǎn)向無氧代謝。這樣的異常代謝方式被稱為瓦博格效應(yīng) （Warburg effect）。
德國科學(xué)家瓦博格因此發(fā)現(xiàn)獲得 1931 年的諾貝爾獎。
▲ Otto Warburg
瓦博格當(dāng)時推測這種代謝方式的轉(zhuǎn)變是癌癥產(chǎn)生的原因。不過學(xué)界后來對此也有一些爭議，認(rèn)為瓦博格效應(yīng)更可能是癌變的結(jié)果，而不是原因。
廈門大學(xué)這次研究卻發(fā)現(xiàn)，早期癌變開始后，癌細(xì)胞更多是把葡萄糖以糖原的形式在細(xì)胞內(nèi)存儲起來，而不是像瓦博格的理論那樣大量分解掉獲得能量。
簡單來說，癌細(xì)胞會把更多食物儲藏起來，而不是當(dāng)場吃掉。
糖原本來是人體儲存葡萄糖的一種正常形式，但癌細(xì)胞將過量的糖原積累起來會發(fā)生液-液相分離（LLPS，Liquid-Liquid Phase Separation）。
更進(jìn)一步，LLPS 會造成抑制癌癥的信號通路 Hippo 通路失去活性，導(dǎo)致肝臟組織快速增生。
而該團(tuán)隊的早期另一項研究曾發(fā)現(xiàn)，Hippo 通路失去活性的 3 個月內(nèi)，肝臟會增大 10-15 倍，4-5 個月內(nèi) 100% 產(chǎn)生肝癌。
兩項研究成果結(jié)合起來，也就是揭示了驅(qū)動早期肝癌發(fā)生發(fā)展的致病機(jī)理。
不過，目前由于沒有合適的標(biāo)記物來標(biāo)記和分離腫瘤細(xì)胞，因此對 Hippo 通路失活的具體機(jī)制做進(jìn)一步研究很有挑戰(zhàn)性。
這也是團(tuán)隊下一步的研究方向。
靈感：糖原存儲加速小鼠肝癌進(jìn)程
這項研究的發(fā)現(xiàn)，得益于研究人員在分析小鼠體內(nèi)肝臟腫瘤切片時，發(fā)現(xiàn)大腫瘤的糖原存儲竟然明顯小于小腫瘤的糖原存儲。
這就引起了研究人員的興趣。
他們同時也分析了人的肝細(xì)胞癌，發(fā)現(xiàn)糖原含量只在第一階段（早期）有明顯增加，在晚期的時候就會顯著減少。
為了確認(rèn)這一情況，研究人員用了不少小鼠進(jìn)行實驗，將它們各個階段的肝臟取出用于分析。
一方面，需要獲得由于糖原聚集 + 液-液相分離導(dǎo)致 Hippo 信號通路失活的小鼠，確認(rèn)糖原聚集 & 液-液相分離會明顯導(dǎo)致肝臟腫大。
健康的小鼠體內(nèi)會有糖原分解酶 G6PC、PYGL，以及抑制癌癥的 Hippo 信號通路（包含 WW45，Mst1/2，Lats1/2），如果它們發(fā)生突變，就會導(dǎo)致體內(nèi)糖原明顯累積、以及產(chǎn)生癌變。
研究人員會首先通過雜交等方法，獲得一些糖原分解酶 G6PC 和 PYGL、以及 Hippo 信號通路重要蛋白 WW45 缺失的小鼠。
從下圖中小鼠的肝臟來看，在 G6PC 和 WW45 兩種物質(zhì)同時缺失（△Alb）的情況下，肝臟會由于糖原聚集發(fā)生明顯的腫大。
同時，G6PC 和 PYGL 的單獨缺失，也會對肝臟重量造成影響。
然后，研究糖原存儲是否會加速肝癌發(fā)作。
從下圖來看（LSL-Kras G12D 代表 Kras 基因發(fā)生突變的小鼠），在 G6PC 缺失時，如果小鼠肝臟中已經(jīng)發(fā)生癌變，那么糖原的存儲會極大地加速腫瘤的生長過程。
最終結(jié)論表明，液-液相分離（LLPS：liquid-liquid phase separation）現(xiàn)象會造成重要抑癌的 Hippo 信號通路失活，激活下游的原癌蛋白 YAP，產(chǎn)生腫瘤。
也就是說，如果幾種糖原分解酶（G6PC、PYGL）缺失，肝臟就會開始累積糖原。
同時，重要抑癌的 Hippo 信號通路的幾種蛋白失活，導(dǎo)致腫瘤產(chǎn)生，加之糖原累積，就會明顯加速腫瘤的生長過程，最終造成肝癌。
當(dāng)然，這項研究目前還存在一定局限性：
其一，這項研究主要針對“會存儲糖原”的組織，例如肝臟和肌肉組織（肝糖原/肌糖原）；但不確定那些通常不存儲糖原的組織，是否也存在這一現(xiàn)象。
其二，還需要確認(rèn)增加糖原存儲是否改變了其他代謝信號，以及致癌突變等行為如何影響糖原代謝。
其三，尚未有一種實時跟蹤糖原動態(tài)變化的方法，糖原探針或其他代謝物探針仍然亟待開發(fā)。
如果能在這些問題上取得進(jìn)一步突破，或許也能給其他組織的癌變帶來新進(jìn)展。
但還有一個遺憾的故事
該研究的幾名第一作者，包括博士生劉清許、李佳薪、張煒極、肖琛及博士后張世浩（目前為安徽醫(yī)科大學(xué)教授），均來自廈門大學(xué)生命科學(xué)學(xué)院。
其中，論文的通訊作者是周大旺與陳蘭芬教授，而福建醫(yī)科大學(xué)孟超肝膽醫(yī)院、海軍軍醫(yī)大學(xué)東方肝膽醫(yī)院等機(jī)構(gòu)的教授和研究人員也對論文做出了不少貢獻(xiàn)。
然而，據(jù)廈門大學(xué)官方消息，共同一作劉清許同學(xué)，沒能最終見證成果完成，他在研究論文中途（2020 年 6 月 11 日）患白血病離世。
這項研究工作的發(fā)起、及中間的多個重要發(fā)現(xiàn)，均由劉清許同學(xué)承擔(dān)完成。
離世前，他主動簽署了捐贈協(xié)議，成為一名“大體老師”（遺體捐贈者），將遺體捐獻(xiàn)給廈門大學(xué)醫(yī)學(xué)院繼續(xù)用于教學(xué)和實驗。
讓這項重要研究，從另一維度彰顯了科研精神。
與諸多網(wǎng)友一起，再次向劉清許博士生表示致敬~
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