要說“AI for Science”的扛大旗者，大家也許都會首先想到 DeepMind：
2018 年，DeepMind 推出蛋白質(zhì)折疊結(jié)構(gòu)預(yù)測模型 AlphaFold，從氨基酸序列計算預(yù)測蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)，不僅為 Alpha 系列錦上添花，奠定了其在 AI 創(chuàng)新上的領(lǐng)頭羊地位，還彰顯了深度學(xué)習(xí)攻破其他領(lǐng)域難題的潛力。
AlphaFold 出世后，“AI for biology”（將人工智能用于生物學(xué)研究）成為人工智能領(lǐng)域的研究潮流，吸引了世界各地的優(yōu)秀研究者投身其中。
谷歌 AI 也是其中之一。
這不，最近谷歌便發(fā)布了用于蛋白質(zhì)解析的機器學(xué)習(xí)模型 ——ProtENN，登頂 Nature 子刊《Nature Biotechnology》。
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值得注意的是，早在 2019 年，谷歌 AI 就在 bioRXiv 發(fā)過 ProtENN 的預(yù)印本，不知是不是最近才被 Nature 接收？
蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)對生命有著至關(guān)重要的作用，了解蛋白質(zhì)的氨基酸序列（如其結(jié)構(gòu)域）與功能之間的關(guān)系是一項具有重大科學(xué)意義的長期挑戰(zhàn)。
自計算機興起，科學(xué)家們就開始嘗試用計算工具助攻該課題。例如，被廣泛使用的蛋白質(zhì)家族數(shù)據(jù)庫 Pfam 便囊括了大量詳細(xì)描述蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)功能的計算注釋，例如珠蛋白與胰蛋白酶家族。但發(fā)展至今，目前至少仍有三分之一的微生物蛋白質(zhì)的注釋有待完善。
而據(jù)谷歌 AI 的官博介紹，ProtENN 的出現(xiàn)，能夠為完善蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)的計算注釋起到重要作用。
蛋白質(zhì)注釋
根據(jù)谷歌 AI 介紹，他們所提出的 ProtENN 方法可以幫助在 Pfam 的蛋白質(zhì)功能注釋集中添加大約 680 萬個條目，大約相當(dāng)于過去十年的新增條目總和，將 Pfam 的覆蓋范圍擴大了 9.5% 以上。
他們將其命名為：Pfam-N。
在計算機視覺中，模型通常首先用于圖像分類任務(wù)的訓(xùn)練，如 CIFAR-100，然后將其擴展到更專業(yè)的任務(wù)，如物體檢測和定位。
受此啟發(fā)，谷歌團隊也決定開發(fā)一個蛋白質(zhì)域分類模型，在給定蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域的氨基酸序列的情況下，從 17,929 個類別（所有類別都包含在 Pfam 數(shù)據(jù)庫中）中預(yù)測單個標(biāo)簽。
目前有許多模型可以用于蛋白質(zhì)結(jié)構(gòu)域分類，但當(dāng)前最前沿的方法也存在許多缺陷。
首先，它們基于線性序列的比對，并且不考慮蛋白質(zhì)序列不同部分的氨基酸之間的相互作用。然而，蛋白質(zhì)不僅僅停留在一行氨基酸中，還會折疊起來，這樣不相鄰的氨基酸也會相互影響。
此外，當(dāng)前最前沿的方法是將新的查詢序列與一個或多個具有已知功能的序列進行比對。如果新序列與任何具有已知功能的序列高度不同，這種對具有已知功能的序列的依賴就會加大預(yù)測新序列功能的難度。
另外，基于比對的方法需要密集的計算量，將它們應(yīng)用于大型數(shù)據(jù)集（例如包含超過 10 億個蛋白質(zhì)序列的宏基因組數(shù)據(jù)庫 MGnify）時，成本會非常高昂。
谷歌 AI 怎么做？
為了解決這些問題，谷歌團隊想到了使用擴張卷積神經(jīng)網(wǎng)絡(luò) (CNN)，因為“它非常適合模擬非局部成對氨基酸的相互作用，并且可以在 GPU 等現(xiàn)代 ML 硬件上運行”。
他們訓(xùn)練了一維 CNN （稱之為“ProtCNN”）來預(yù)測蛋白質(zhì)序列的分類，以及一組獨立訓(xùn)練的 ProtCNN 模型（稱之為“ProtENN”），目的是通過開發(fā)一種可靠的機器學(xué)習(xí)方法來補充傳統(tǒng)的基于對齊的方法的缺陷。
與其他領(lǐng)域的分類問題相似，蛋白質(zhì)功能預(yù)測的挑戰(zhàn)不在于為任務(wù)開發(fā)全新的模型，而更多在于創(chuàng)建公平的訓(xùn)練和測試集，以確保模型能夠?qū)床灰姷臄?shù)據(jù)進行準(zhǔn)確的預(yù)測。
由于蛋白質(zhì)是從共同的祖先那進化而來的，因此不同的蛋白質(zhì)通常共享一大部分氨基酸序列。如果不加以注意，測試集可能會被與訓(xùn)練數(shù)據(jù)高度相似的樣本所控制，從而使模型可能僅通過簡單地“記憶”訓(xùn)練數(shù)據(jù)而不是學(xué)習(xí)來泛化模型的優(yōu)異性能。
為了防止這種情況，研究者必須使用多個單獨的設(shè)置來評估模型性能。在每次評估中，他們都將模型精度分層為每個保留測試序列與訓(xùn)練集中最近序列之間的相似性函數(shù)。
第一個評估包括一個聚類分裂訓(xùn)練和測試集，與先前研究者提出的方法一致。其中，蛋白質(zhì)序列樣本按序列相似性進行聚類，并將整個聚類放入訓(xùn)練集或測試集中。由此，每個測試示例與每個訓(xùn)練示例之間至少有 75% 的差異。在此任務(wù)上的出色表現(xiàn)表明，他們所提出的模型可以泛化、以對分布外的數(shù)據(jù)做出準(zhǔn)確的預(yù)測。
▲ 谷歌團隊創(chuàng)建了一個測試集，使 ProtENN 能夠很好地泛化遠(yuǎn)離訓(xùn)練集的數(shù)據(jù)
在第二次評估中，他們使用隨機拆分的訓(xùn)練和測試集，根據(jù)對樣本分類難度的評估來對樣本進行分層。難點主要有兩點：1）測試示例與最近的訓(xùn)練示例之間的相似性；2）真實分類的訓(xùn)練示例數(shù)量（這比在僅有少量訓(xùn)練示例的情況下準(zhǔn)確預(yù)測函數(shù)要困難得多）。
他們還評估了最廣泛使用的基線模型和評估設(shè)置的性能，特別是以下基線模型：(1) BLAST，一種使用序列比對來測量距離和推斷函數(shù)的最近鄰方法；(2) TPHMM 和 pmmer。每一個模型都包括基于上述序列比對相似性的模型性能分層。
他們將這些基線與 ProtCNN 和 CNN 的集合 ProtENN 進行了比較。實驗表明，ProtENN 的泛化能力高于 ProtCNN 與兩類基線模型。
▲ 谷歌團隊衡量了每個模型的泛化能力，從最難的例子（左）到最簡單的例子（右）
他們與 Pfam 團隊合作，測試 ProtENN 是否適用于標(biāo)記真實世界的序列。
實驗證明，ProtENN 學(xué)習(xí)到基于比對的方法的互補信息，并創(chuàng)建了兩種方法的集合，標(biāo)記比任何一種方法都多的序列。他們公開發(fā)布了這項工作的結(jié)果 ——Pfam-N，其包括 680 萬個新的蛋白質(zhì)序列注釋。
目前，ProtENN 模型的架構(gòu)已在 github 上開放。此外，他們還設(shè)計了一個交互工具 ProteInfer，用戶可以在瀏覽器中輸入蛋白質(zhì)序列，并實時獲得蛋白質(zhì)功能預(yù)測的結(jié)果：
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