是智商稅還是真有效？馬斯克親身嘗試了這款網(wǎng)紅藥

本文來(lái)自微信公眾號(hào)：返樸 （ID：fanpu2019），作者：周葉斌

撰文 | 周葉斌（美國(guó)阿拉巴馬大學(xué)伯明翰分校博士）

01、減肥針的降糖前生

市面上的減肥針是人體分泌的天然激素 —— 胰高血糖素樣肽-1（GLP-1）—— 的類(lèi)似物。GLP-1 由腸道細(xì)胞分泌，是一種 30 或 31 個(gè)氨基酸構(gòu)成的短肽，受體廣泛存在于人體。GLP-1 與不同組織器官上的 GLP-1 受體結(jié)合，能產(chǎn)生各種調(diào)節(jié)代謝的作用。

在藥物研發(fā)中，GLP-1 最早被注意到的作用是能刺激胰腺分泌胰島素，同時(shí)抑制與胰島素對(duì)著干的胰高血糖素的產(chǎn)生。這種作用對(duì)于 Ⅱ 型糖尿病來(lái)說(shuō)就是“天選”。當(dāng)人體血糖增高時(shí)會(huì)分泌胰島素來(lái)降低血糖含量，最終將血糖維持在一個(gè)穩(wěn)定水平?？墒敲鎸?duì)長(zhǎng)期高血糖的壓力時(shí)，身體就趕不上趟了 —— 分泌的胰島素不夠用；或者身體對(duì)胰島素也“?！绷?—— 看見(jiàn)胰島素后的降糖反應(yīng)不再敏銳。這會(huì)使人體無(wú)法維持正常的血糖水平，也就是 Ⅱ 型糖尿病的根源。

GLP-1 對(duì)胰島素和胰高血糖素的一拉一壓，剛好是 Ⅱ 型糖尿病患者的福音，屬于治療糖尿病的好苗子。可是天然的 GLP-1 在人體內(nèi)很不穩(wěn)定，半衰期很短，沒(méi)法直接做藥 —— 無(wú)論當(dāng)針打當(dāng)藥吃，都不可能長(zhǎng)時(shí)間穩(wěn)定血糖。

這就讓現(xiàn)代醫(yī)藥研發(fā)有了大展身手的機(jī)會(huì)，多家藥企利用類(lèi)似 GLP-1 的結(jié)構(gòu)，但改善穩(wěn)定性等特征，做出的多個(gè)能起 GLP-1 作用的藥物，也就是 GLP-1 類(lèi)似物或 GLP-1 受體激動(dòng)劑（GLP-1RA）。這些藥物對(duì) Ⅱ 型糖尿病取得了良好的治療效果。另外，GLP-1RA 類(lèi)藥物比較新，售價(jià)比二甲雙胍等早就過(guò)了專(zhuān)利期的老藥貴很多，近幾年成了糖尿病藥物市場(chǎng)最賺錢(qián)的買(mǎi)賣(mài)，多個(gè)產(chǎn)品被戲稱(chēng)為“糖王”。

02、GLP-1RA 還能減重

GLP-1RA 類(lèi)藥物能像現(xiàn)在這么火，絕不是老實(shí)本分地守在 Ⅱ 型糖尿病這一畝三分地上的結(jié)果 —— 如今大家熱議的可是減肥針，不是降糖針。

那 GLP-1RA 怎么就又成了減肥利器呢？Ⅱ 型糖尿病屬于代謝類(lèi)疾?。á?型糖尿病屬于自身免疫疾?。?，往往與肥胖、缺乏運(yùn)動(dòng)等因素相關(guān)。因此，Ⅱ 型糖尿病藥物的臨床試驗(yàn)招募到的受試者往往還是肥胖癥患者，這讓降糖類(lèi)藥物在觀察“減肥”上成了“順道”的事。

不過(guò)這可不是說(shuō)降糖藥就必然能減肥，實(shí)際上很多糖尿病藥物會(huì)增肥。像胰島素的使用會(huì)導(dǎo)致增重。原因是胰島素降低血糖，被排擠出血液的糖總要找個(gè)去處啊，一個(gè)出路就是變成脂肪存起來(lái)（胰島素在代謝上本身就能促進(jìn)糖到脂肪的轉(zhuǎn)變），這要不增重都沒(méi)天理了。曾經(jīng)被廣泛使用的一類(lèi) Ⅱ 型糖尿病藥物 —— 磺酰脲類(lèi)藥物 —— 也有增重作用，平均每個(gè)患者增重 4-5 斤。至于 Ⅱ 型糖尿病的一線藥二甲雙胍，對(duì)體重的作用屬于中規(guī)中矩：不增重，但減重作用在不同研究中不一致，有的根本沒(méi)有，有的看到一點(diǎn)作用也比較輕微。

可 GLP-1RA 類(lèi)藥物和以往的降糖藥大不相同。我們說(shuō)了 GLP-1 的受體分布于全身，而 GLP-1 與不同組織上的受體結(jié)合，產(chǎn)生的效果不同。在胰腺能促進(jìn)胰島素分泌；到了腦部會(huì)抑制食欲；到了胃部會(huì)抑制胃部排空。后面兩個(gè)機(jī)制都能減少熱量攝入，不能幫你邁開(kāi)腿，好歹能讓你不想張嘴，這就為 GLP-1RA 類(lèi)藥物減重奠定了機(jī)制基礎(chǔ)。

在 Ⅱ 型糖尿病的臨床試驗(yàn)里，多個(gè) GLP-1RA 藥物也不負(fù)所望，服藥組與對(duì)照組比出現(xiàn)了不同程度的減重效果。像如今大火的減肥針?biāo)久栏耵旊?，在一個(gè)受試者平均基線體重約 99.3 千克的 Ⅱ 型糖尿病臨床試驗(yàn)里，每周使用 1mg 的劑量，40 周后平均減重 5.7 千克。

03、為何 GLP-1RA 里出了減肥明星

多個(gè) GLP-1RA 藥物在 Ⅱ 型糖尿病的臨床試驗(yàn)里展現(xiàn)出減重作用，像司美格魯肽這樣的，還一下減個(gè)十來(lái)斤，這讓一些醫(yī)生開(kāi)始超標(biāo)簽（即超出獲批的藥物適應(yīng)癥）將部分 GLP-1RA 用于幫人減肥或控制體重。不過(guò)，一些 GLP-1RA 今天能轉(zhuǎn)變?yōu)闇p肥針，還不止是因?yàn)樗芙堤恰?/p>

別看號(hào)稱(chēng)能減肥的保健品、營(yíng)養(yǎng)品多如牛毛，像普洱茶最火那陣也是打著刮油的旗號(hào)。可正兒八經(jīng)能明確減肥的藥物非常難做，基本是個(gè)新藥研發(fā)墳地。這一方面是由于做出有效性不容易，另一方面是因?yàn)?strong>減肥藥的安全標(biāo)準(zhǔn)非常高。

肥胖，包含有心血管疾病、糖尿病等多種疾病的高危因子，連一些癌癥在肥胖的人群里發(fā)病率都更高?？蓡?wèn)題是，面臨多種疾病風(fēng)險(xiǎn)不代表肥胖者的“胖”是病。一個(gè)肥胖的人也可以很健康，沒(méi)什么特別急迫的危險(xiǎn)疾病需要治療。因此，正兒八經(jīng)的減肥藥，即，僅僅治療肥胖的藥物，近乎于在健康人群里使用的藥物，安全系數(shù)必須非常高。減肥藥的歷史上還出現(xiàn)過(guò) fen-phen（芬氟拉明 / 芬特明）這種上市后因?yàn)槎拘詥?wèn)題下架的惡性事件，藥企和監(jiān)管機(jī)構(gòu)都是高度謹(jǐn)慎。

現(xiàn)在大家看 GLP-1RA 類(lèi)藥物，關(guān)注點(diǎn)都是這類(lèi)藥物減肥多厲害，其實(shí)藥企敢把這類(lèi)藥物當(dāng)減肥藥開(kāi)發(fā)，F(xiàn)DA 等監(jiān)管機(jī)構(gòu)敢批，不可忽視的一點(diǎn)是這類(lèi)藥物的安全性是驚人的出色。

降糖藥一般需要擔(dān)心一個(gè)副作用：低血糖。用胰島素治療糖尿病的人往往會(huì)在身邊備點(diǎn)糖果巧克力，就是為了應(yīng)對(duì)萬(wàn)一發(fā)生低血糖的情況。GLP-1RA 類(lèi)藥物很牛的一點(diǎn)是單獨(dú)使用沒(méi)有低血糖風(fēng)險(xiǎn)。別看 GLP-1 是促進(jìn)胰島素分泌，可是這只有在體內(nèi)血糖過(guò)高時(shí)才會(huì)發(fā)生，即 GLP-1RA 的降糖作用取決于血糖濃度，濃度不高，血糖不降，避開(kāi)了導(dǎo)致低血糖的可能性。

前面提到的減肥藥 fen-phen 下架是因?yàn)樗哂行难芏拘?。而糖尿病藥物研發(fā)史上也發(fā)生過(guò)有的噻唑烷二酮類(lèi)藥物上市后發(fā)現(xiàn)可能增加心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的先例。也是考慮到噻唑烷二酮類(lèi)藥物的問(wèn)題，F(xiàn)DA 在 2008 年直接給降糖藥下了一道限令：新的糖尿病藥不僅要顯示能降糖，而且要有臨床試驗(yàn)證明沒(méi)有增加心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)。為什么 FDA 會(huì)對(duì)降糖藥下這一狠手？因?yàn)楦哐亲畲蟮奈：χ痪褪窃黾有难芗膊★L(fēng)險(xiǎn)，因此降糖的首要目的就是降低心血管疾病的威脅。如果降糖藥會(huì)增加心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)，那服藥還有什么意義呢？這也就是為什么 FDA 極為重視降糖藥增加心血管風(fēng)險(xiǎn)的原因。

這就等于說(shuō) 2008 年后，糖尿病藥物得做完一個(gè)心血管疾病的臨床試驗(yàn)才能在美國(guó)上市，這個(gè)試驗(yàn)要求的受試者人數(shù)遠(yuǎn)遠(yuǎn)高于確認(rèn)降糖作用的臨床試驗(yàn)，耗時(shí)也更久。很多藥企因?yàn)榻堤撬幍难邪l(fā)難度陡增而減少相關(guān)投入（2020 年 FDA 更新了相關(guān)規(guī)定，不再單純苛責(zé)心血管風(fēng)險(xiǎn)驗(yàn)證），可另一方面，這種吹毛求疵也讓后來(lái)上市的降糖藥牛（安全）得一塌糊涂。比如 GLP-1RA 類(lèi)藥物，不僅因?yàn)?FDA 的相關(guān)規(guī)定排除了心血管毒性，實(shí)際上還在糖尿病患者中展現(xiàn)了降低心血管疾病風(fēng)險(xiǎn)的保護(hù)作用。

總結(jié)一下，GLP-1RA 是明確了在糖尿病患者中有心血管保護(hù)作用，單獨(dú)使用連低血糖風(fēng)險(xiǎn)都沒(méi)有的降糖藥。因?yàn)橛腥绱撕玫陌踩曰A(chǔ)，這類(lèi)藥物減重的作用才能被單獨(dú)拿出來(lái)，用于減肥方向上的研發(fā)。

04、轉(zhuǎn)戰(zhàn)減肥一鳴驚人

減肥難，這幾乎沒(méi)人有異議，可做個(gè)有效的減肥藥的難度，一點(diǎn)都不比減肥低。一個(gè)使用比較多的減肥藥奧利司他（orlistat），作為一種脂肪酶抑制劑，可以抑制對(duì)脂肪的吸收，在多個(gè)臨床試驗(yàn)驗(yàn)證下來(lái)，使用一年，受試者也就比對(duì)照組減重了 2-3 千克。要知道減肥藥的受試者往往 BMI 是 30 以上，體重 100 千克屬于平均水平，2-3 千克說(shuō)實(shí)在屬于拿放大鏡才能看得到的區(qū)別。

醫(yī)學(xué)上有個(gè)“具有臨床意義的減重”標(biāo)準(zhǔn)：減重 5%。5% 看上去不多，可卻是諸多減肥藥在鍛煉、飲食控制加成下，仍無(wú)法在大多數(shù)肥胖癥患者身上逾越的高山。

GLP-1RA 本身安全性很好，而在 Ⅱ 型糖尿病的臨床試驗(yàn)里，不少受試者還獲贈(zèng)了顯著的減重效果。因此，一些減重更出挑的 GLP-1RA 藥物就開(kāi)始被送上減肥的戰(zhàn)場(chǎng) —— 直接招募沒(méi)有 Ⅱ 型糖尿病的肥胖癥患者做臨床試驗(yàn)，看看不管糖尿病，就當(dāng)減肥藥用好使不。

最早開(kāi)始檢驗(yàn)減肥效果的是利拉魯肽（liraglutide），結(jié)果一鳴驚人。2009 年發(fā)表于《柳葉刀》的一項(xiàng)臨床試驗(yàn)顯示，BMI30-40 的受試者，在均有鍛煉與飲食控制的背景下，每天注射 1.2/1.8/2.4/3.0 毫克的利拉魯肽（不同組別），20 周時(shí)平均減重 4.8/5.5/6.3/7.2 千克，對(duì)比之下，安慰劑僅減重 2.8 千克，前面提到的奧利司他則減重 4.1 千克。

而且達(dá)到臨床意義的減重 —— 即減重 5%—— 的受試者比例，安慰劑組是 30%，奧利司他是 44%，3mg 利拉魯肽是多少？76%！

這些是用藥 20 周的數(shù)據(jù)，后來(lái)的研究在更長(zhǎng)的時(shí)間范圍里顯示了利拉魯肽的減重能力。一項(xiàng)超過(guò) 3000 人（基線平均體重約 106 千克）的臨床試驗(yàn)跟蹤 56 周（超過(guò)一年），顯示 62.3% 的 3mg 利拉魯肽使用者減重超過(guò) 5%，減重超 10% 的達(dá) 33.9%，平均減重 9.2%。

憑借驚人的減肥效果和良好的安全性，2014 年，F(xiàn)DA 批準(zhǔn)了利拉魯肽用于幫助肥胖癥患者減輕或控制體重，這也是市場(chǎng)上第一個(gè)減肥針。（注：利拉魯肽原研藥在中國(guó) 2011 年批準(zhǔn)用于糖尿病，僅比 FDA 晚了一年，但國(guó)內(nèi)至今沒(méi)批肥胖的適應(yīng)癥；原研藥 2017 年開(kāi)始進(jìn)入醫(yī)保，專(zhuān)利已過(guò)期；今年 3 月 30 日國(guó)內(nèi)第一個(gè)利拉魯肽的生物類(lèi)似藥獲批，有意思的是最近在原研藥沒(méi)有減肥適應(yīng)癥的情況下，這個(gè)生物類(lèi)似藥批了減肥適應(yīng)癥）

別看利拉魯肽把奧利司他等減肥藥前輩們摁在地板上摩擦，比起后來(lái)的新一代 GLP-1RA 藥物來(lái)說(shuō)，它的效果都不算個(gè)事兒。如今的網(wǎng)紅減肥針?biāo)久栏耵旊?，在研究減肥作用的三期臨床試驗(yàn)里，68 周，平均減重幅度 14.9%，減重超過(guò) 5% 的受試者占比超 80%，有 30.9% 的受試者減重幅度超過(guò)了 20%。

這還沒(méi)完。利拉魯肽與司美格魯肽都是諾和諾德公司研發(fā)的，GLP-1RA 領(lǐng)域還有一家藥企也是地位顯赫 —— 禮來(lái)公司。2022 年 7 月，禮來(lái)公布了自己的新一代 GLP-1RA 藥物替西帕肽（tirzepatide）治療肥胖癥的三期臨床試驗(yàn)結(jié)果，三個(gè)劑量，5mg，10mg 與 15mg，72 周的跟蹤時(shí)間，基線體重約 105 千克，平均減重幅度分別為 15%，19.5% 與 20.9%—— 這是往平均 20% 奔去了。胃旁路手術(shù)等減肥手術(shù)獲得的減重效果也不過(guò)是 1-2 年內(nèi)平均減重 25-30%。替西帕肽高劑量組里超過(guò)三分之一的受試者減重幅度超過(guò) 25%，已經(jīng)堪比減肥手術(shù)。

替西帕肽和司美格魯肽這些前輩們不太一樣，是雙激動(dòng)劑，不僅是 GLP-1 的類(lèi)似物，還與另一種激素 GIP 類(lèi)似。這個(gè)藥目前 FDA 僅批準(zhǔn)用于糖尿病，但應(yīng)該今年就會(huì)批準(zhǔn)用于肥胖癥治療。

讀到這里，很多人可能巴不得自己也去打上一針，不求減個(gè) 20%，減個(gè) 5% 也是好的。懷著這種想法的朋友上網(wǎng)一查可能就傻眼了，好像有好多個(gè)減肥針，利拉魯肽、司美格魯肽，這些到底如何區(qū)分？就算是選最火的司美格魯肽防止出錯(cuò)，也會(huì)發(fā)現(xiàn)有好幾個(gè)不同的牌子與劑量。原理上簡(jiǎn)簡(jiǎn)單單的 GLP-1RA 藥物，怎么到了現(xiàn)實(shí)世界變得如此繁復(fù)？到底誰(shuí)才是減肥針？且聽(tīng)下回分解。

參考資料

• 1.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/books/NBK551568/

• 2.https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC6520185/

• 3.https://www.novomedlink.com/diabetes/products/treatments/ozempic/efficacy-safety/ozempic-and-weight.html

• 4.https://www.ahajournals.org/doi/full/10.1161/CIRCULATIONAHA.119.041022

• 5.https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/19853906/

• 6.https://www.novomedlink.com/obesity/products/treatments/wegovy/efficacy-safety/clinical-trial-1-results.html

• 7.https://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa2206038

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