一動(dòng)腦子，這種癌細(xì)胞就會(huì)吞噬大腦的能量

撰文 | 冬鳶

審校 | 二七

感謝精密的大腦，讓我們能感知世界并與之互動(dòng)。我們大腦中的 860 億神經(jīng)元在神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞等輔助下編織成復(fù)雜網(wǎng)絡(luò)，交相呼應(yīng)，演奏著內(nèi)在的我們與外部世界之間的所有故事。

然而，大腦中的腫瘤就好像是這場(chǎng)演奏中突然闖入的不和諧音符，讓這原本絕美的音樂(lè)會(huì)開(kāi)始變得不幸。許多腦部腫瘤會(huì)擾亂患者大腦功能，使患者出現(xiàn)一些認(rèn)知障礙，膠質(zhì)瘤（gliomas）便是其中一類(lèi)。膠質(zhì)瘤來(lái)源于神經(jīng)膠質(zhì)細(xì)胞的癌變，大多數(shù)膠質(zhì)瘤患者的認(rèn)知能力會(huì)在他們生命的最后幾個(gè)月里逐漸下降，比如一些患者會(huì)出現(xiàn)失語(yǔ)癥（aphasia）或視覺(jué)空間記憶障礙。這些認(rèn)知損傷又會(huì)影響患者正常生活，很多人因此同時(shí)患上抑郁，這讓他們難以平靜地告別這個(gè)世界。

多年來(lái)，科學(xué)家一直致力于尋找膠質(zhì)瘤影響大腦認(rèn)知背后的機(jī)理，以尋求治療方法。他們提出了許多假設(shè)，比如膠質(zhì)瘤擠壓大腦區(qū)域、擾亂大腦生理功能、與大腦爭(zhēng)奪能量等，而最新的一項(xiàng)研究則提供了一個(gè)新的思路：惡性膠質(zhì)瘤能接入大腦的神經(jīng)回路，并吞噬神經(jīng)元的能量不斷生長(zhǎng)，最終將宿主帶向死亡。這篇論文于 3 月 23 日發(fā)表在《自然》（Nature）上。

腫瘤也在思考？

起初，研究者發(fā)現(xiàn)，在膠質(zhì)瘤區(qū)域中也能檢測(cè)到類(lèi)似表示“大腦在思考”的神經(jīng)信號(hào)。研究者給一些膠質(zhì)瘤患者展示了一些圖片或和文字，讓患者說(shuō)出這些圖片或文字所對(duì)應(yīng)的單詞，并監(jiān)測(cè)患者在這個(gè)過(guò)程中的腦部神經(jīng)活動(dòng)。雖然這些膠質(zhì)瘤所在的大腦皮層區(qū)域，并不負(fù)責(zé)語(yǔ)言相關(guān)的神經(jīng)活動(dòng)，但在患者說(shuō)出單詞時(shí)，這些區(qū)域卻出現(xiàn)了表示“任務(wù)相關(guān)神經(jīng)活動(dòng)” （task-relevant neural activity）的神經(jīng)信號(hào)。

這說(shuō)明，膠質(zhì)瘤區(qū)域內(nèi)可能存在神經(jīng)，且當(dāng)大腦中與語(yǔ)言相關(guān)的神經(jīng)興奮時(shí)，這些膠質(zhì)瘤區(qū)域中的神經(jīng)也一起興奮了起來(lái)，就好似腫瘤和大腦在共同“思考”一般。研究者認(rèn)為，這可能是腫瘤改變了大腦的神經(jīng)回路，使得大腦皮層中語(yǔ)言相關(guān)的神經(jīng)活動(dòng)與膠質(zhì)瘤區(qū)域中的神經(jīng)活動(dòng)連接了起來(lái)，即形成了神經(jīng)的“功能連接”（functional connectivity）。

那么腫瘤是不是真的在幫助大腦思考呢？

可能沒(méi)有，但就算有，也不多。通常情況下，當(dāng)患者識(shí)別并說(shuō)出不常使用的單詞時(shí)，相比于識(shí)別常用單詞需要更多的神經(jīng)活動(dòng)，因此神經(jīng)信號(hào)會(huì)有明顯的差異。而上述試驗(yàn)中，患者在識(shí)別不常用的詞匯時(shí)，膠質(zhì)瘤區(qū)域雖然出現(xiàn)了神經(jīng)活動(dòng)，但神經(jīng)信號(hào)與患者說(shuō)出常用單詞時(shí)無(wú)明顯差異。這說(shuō)明，膠質(zhì)瘤的神經(jīng)活動(dòng)在大腦解碼不常用的單詞時(shí)，并沒(méi)有做出額外的貢獻(xiàn)。

神經(jīng)長(zhǎng)進(jìn)了腫瘤區(qū)域

雖然上述試驗(yàn)在膠質(zhì)瘤區(qū)域監(jiān)測(cè)到了神經(jīng)活動(dòng)的信號(hào)，但要證實(shí)膠質(zhì)瘤里面確實(shí)存在神經(jīng)生長(zhǎng)活動(dòng)，還需要更多的證據(jù)。

在上述患者切除腦部膠質(zhì)瘤時(shí)，研究者通過(guò)腦磁圖描記術(shù)（MEG，測(cè)量腦內(nèi)神經(jīng)活動(dòng)電流在腦外產(chǎn)生的磁場(chǎng)來(lái)觀察研究腦功能）觀察到，這些膠質(zhì)瘤內(nèi)部都存在特定的神經(jīng)“功能連接”十分豐富的區(qū)域，這被稱(chēng)為膠質(zhì)瘤的“高功能連接”（ high functional connectivity, HFC）區(qū)域。

研究者發(fā)現(xiàn)，在這些 HFC 區(qū)域里，幾個(gè)與神經(jīng)突觸生成相關(guān)的基因表達(dá)顯著增強(qiáng)了。這與之前的一些研究結(jié)果一致：一些膠質(zhì)瘤可以分泌促進(jìn)神經(jīng)突觸形成的信號(hào)因子來(lái)改變大腦的神經(jīng)回路。隨后，研究者在這些膠質(zhì)瘤 HFC 區(qū)域的切片里也確實(shí)觀察到了更多的神經(jīng)突觸生長(zhǎng)活動(dòng)（相較于非 HFC 區(qū)域）。

之后的體外實(shí)驗(yàn)也證實(shí)了這一點(diǎn)。將膠質(zhì)瘤 HFC 區(qū)域的腫瘤組織與小鼠海馬神經(jīng)細(xì)胞（hippocampal neurons）在體外共同培養(yǎng)，同樣觀察到了顯著增加的神經(jīng)突觸生成活動(dòng)。接著，將 HFC 腫瘤組織和體外培養(yǎng)的人類(lèi)神經(jīng)組織共同培養(yǎng)一段 48h 后，在神經(jīng)組織中檢測(cè)到的神經(jīng)活動(dòng)也顯著增加。

隨后，研究者又將人類(lèi)患者 HFC 膠質(zhì)瘤組織直接植入到小鼠大腦中一段時(shí)間后，在腫瘤所在小鼠大腦皮層區(qū)域出現(xiàn)了很多神經(jīng)-神經(jīng)之間和神經(jīng)-膠質(zhì)瘤之間的突觸連接。這些實(shí)驗(yàn)結(jié)果均證明，膠質(zhì)瘤的 HFC 區(qū)域能夠促進(jìn)神經(jīng)突觸形成，從而改變大腦的神經(jīng)通路。

接入神經(jīng)的腫瘤，生長(zhǎng)更快了

膠質(zhì)瘤讓自己接入大腦神經(jīng)通路的企圖到底是什么，難道是想和大腦交流嗎？

與其說(shuō)是通過(guò)神經(jīng)和大腦“交流”，它的表現(xiàn)更像是在“吞噬大腦的思維”。前面我們提到，對(duì)于大腦的正常思考活動(dòng)（患者說(shuō)出圖片或文字對(duì)應(yīng)的單詞），膠質(zhì)瘤區(qū)域的神經(jīng)對(duì)思考的貢獻(xiàn)微乎其微。不過(guò)對(duì)膠質(zhì)瘤來(lái)說(shuō)，接入腦神經(jīng)后，卻獲利頗多。

首先，膠質(zhì)瘤生長(zhǎng)速度更快了。研究者將膠質(zhì)瘤 HFC 區(qū)域與小鼠海馬神經(jīng)細(xì)胞共同培養(yǎng)，HFC 腫瘤組織一個(gè)晚上長(zhǎng)大了五倍。而在非 HFC 區(qū)域中，在有無(wú)小鼠海馬神經(jīng)細(xì)胞共同培養(yǎng)的條件下，腫瘤生長(zhǎng)速率都一樣。除此之外，另一個(gè)實(shí)驗(yàn)表明，HFC 區(qū)域腫瘤的侵襲性也顯著高于非 HFC 區(qū)域。

總結(jié)一下就是，神經(jīng)讓腫瘤生長(zhǎng)更快，且更容易侵襲正常區(qū)域，這就好像是膠質(zhì)瘤在利用正常神經(jīng)的活動(dòng)來(lái)讓自己生長(zhǎng)一般。在大腦中植入人類(lèi)膠質(zhì)瘤 HFC 區(qū)域組織的小鼠，存活壽命顯著低于植入非 HFC 區(qū)域的小鼠。對(duì)于人類(lèi)患者也同樣如此：根據(jù)研究數(shù)據(jù)，同等情況下膠質(zhì)瘤中存在 HFC 區(qū)域的人類(lèi)患者存活壽命顯著低于沒(méi)有 HFC 區(qū)域的患者。這說(shuō)明，接入神經(jīng)讓腫瘤生長(zhǎng)更快，也使患者預(yù)期壽命更短。

新的治療思路

盡管膠質(zhì)瘤能通過(guò)大腦神經(jīng)加速生長(zhǎng)這一消息令人沮喪，但從另一個(gè)角度想，這項(xiàng)研究也為治療膠質(zhì)瘤帶來(lái)了新的思路。研究者也開(kāi)始思考能否抑制膠質(zhì)瘤的這種能力，進(jìn)而抑制它們的生長(zhǎng)。

于是研究者通過(guò)基因敲低技術(shù)抑制 HFC 腫瘤組織中促進(jìn)突觸形成相關(guān)的基因，發(fā)現(xiàn)其侵襲性降低至與非 HFC 腫瘤組織同等水平。隨后，研究者在神經(jīng)-膠質(zhì)瘤的共同培養(yǎng)物中加入了一種藥物加巴噴?。╣abapentin），這種藥物可以抑制突觸生成。在加入加巴噴丁 24h 至 48h 后，在膠質(zhì)瘤中觀測(cè)到的神經(jīng)活動(dòng)顯著降低。而對(duì)腦部植入人類(lèi)膠質(zhì)瘤 HFC 區(qū)域的小鼠使用加巴噴丁后，膠質(zhì)瘤生長(zhǎng)的速度也明顯降低了。希望不久之后，利用加巴噴丁的治療膠質(zhì)瘤的方法也能用到人類(lèi)患者身上吧。

當(dāng)然，相關(guān)研究還有很長(zhǎng)的路要走。最后，引用《自然》新聞（Nature news）上報(bào)道這項(xiàng)研究的一篇文章中的一段話結(jié)尾：“兩個(gè)幽靈，思想和腫瘤，在大腦的黑暗角落里互相竊竊私語(yǔ)。改善腦瘤患者生活的新方法可能就藏在它們的對(duì)話里，所以，請(qǐng)盡情偷聽(tīng)。”

參考鏈接：

• https://www.nature.com/articles/s41586-023-06036-1#MOESM6

• https://www.nature.com/articles/d41586-023-01387-1#ref-CR1

• https://www.nature.com/articles/s41586-019-1564-x

• https://www.nature.com/articles/s41586-019-1563-y

• https://europepmc.org/article/MED/35802914

• https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/20878206/

• https://pubmed.ncbi.nlm.nih.gov/32626582/

• https://www.nature.com/articles/d41586-019-02746-7

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